妊娠と授乳期における薬理ゲノミクス

妊娠と授乳期における薬理ゲノミクスは、薬物応答における遺伝的変異が、周産期の著しい生理学的適応とどのように相互作用するかを検討するものです。妊娠は薬物の吸収、分布、特に代謝を変化させます。いくつかのチトクロームP450酵素の活性は妊娠期間中に著しく変化し、胎盤を介して遺伝的に異なる第二の個体である胎児が薬物に曝露されます。この分野では、母親の遺伝子型、妊娠誘発性の酵素活性の変化、および胎児の曝露が薬物応答をどのように共同で形成するかを研究します。

Definition

妊娠と授乳期における薬理ゲノミクスとは、薬物応答の遺伝的決定因子である母体（および関連する場合は胎児）が、妊娠と授乳期の生理学的適応とどのように相互作用して、母親および胎児または授乳中の乳児における薬物曝露と効果を形成するかを研究するものです。

Scope

本項目では、妊娠誘発性の薬物動態変化、これらの変化と母親の薬理遺伝子との相互作用、ならびに母体-胎児-胎盤単位および母乳への移行の概念的役割について扱います。この集団におけるエビデンスは限られているため、本項目は投与量や治療の指針としてではなく、方法論的および概念的なトピックとして主題を扱います。

Core questions

• 妊娠誘発性の酵素活性の変化は、母親の薬理ゲノム型とどのように相互作用して薬物曝露を変化させるか？
• 母体-胎児-胎盤単位は、薬物応答における遺伝子型と表現型の関係をどのように複雑にするか？
• 薬物および代謝物の胎盤を介した移行と母乳への移行を支配するものは何か？
• なぜこの集団における薬理ゲノムエビデンスはこれほど限られているのか、そしてその解釈への影響は何か？

Key concepts

• 妊娠誘発性の薬物動態変化
• チトクロームP450活性の妊娠中の変化
• 母体-胎児-胎盤単位
• 胎盤薬物移行
• 母乳への移行
• 妊娠中のエビデンス不足

Mechanisms

妊娠は、血漿量と体液の増加、タンパク質結合の変化、腎クリアランスの増加、および肝臓と腸の酵素活性における妊娠依存的な変化を通じて薬物動態を変化させます。妊娠の進行とともに、一部のチトクロームP450酵素は誘導され、他の酵素は減少します。これらの生理学的変化は、母親の生殖細胞系薬理ゲノムに重ね合わされるため、観察される薬物応答表現型は、遺伝的な酵素能力と、それらの酵素の妊娠によって調節された発現の両方を反映します。薬物および活性代謝物は胎盤を通過して胎児に到達することもあり、胎児自身の発達中の遺伝的に異なる酵素系がそれらに作用します。また、脂溶性薬物は授乳中に母乳に移行する可能性があります。これらの複合的な効果により、単一の母親の遺伝子型を解釈するには、妊娠週数、胎盤移行、および出生後の授乳による曝露を考慮する必要がある母体-胎児システムが形成されます。

Clinical relevance

このトピックは、臨床医および研修医が、妊娠中および授乳中の患者における薬理ゲノム解釈が、妊娠依存的な生理機能と胎児または乳児への曝露を考慮する必要がある理由を理解するのに役立ちます。これは参照教育的なものであり、周産期の薬物応答エビデンスがどのように生成され、どのように推論されるかを説明するものであり、個別の投与量や治療決定の根拠となるものではありません。

Epidemiology

妊娠中および授乳中の人々は、一般集団における薬理遺伝子変異の分布を有していますが、薬理学的研究では体系的に過小評価されているため、妊娠中の直接的な薬理ゲノムエビデンスは他の集団と比較して乏しいです。

Evidence & guidelines

妊娠中および授乳中の個人は試験から除外されることが多いため、妊娠に特化した薬理ゲノムの指針は限られており、推奨事項は通常、非妊娠成人からの外挿であり、文書化された妊娠誘発性の酵素活性の変化を考慮に入れています。PharmGKBおよびコンソーシアムは、より広範な遺伝子-薬物エビデンスベースをキュレーションしています。

History

妊娠中の臨床薬理学は、催奇形性リスクと限られたデータのため、長らく回避と注意を強調してきました。メカニズム研究により、妊娠が酵素特異的な代謝変化を含む薬物動態を体系的に変化させることが確立され、薬理ゲノミクスが発展するにつれて、遺伝的変異はこれらの妊娠中の変化、および胎児と授乳による曝露を考慮して解釈されるべきであることが明らかになり、明確ではあるもののエビデンスが限られたサブフィールドが定義されました。

Debates

妊娠に関するデータが不足している場合、薬理ゲノムの推奨事項はどのように適用されるべきか？

妊娠中および授乳中の人々は薬理ゲノム研究から大部分が除外されているため、文書化された妊娠中の酵素活性の変化を考慮して、非妊娠時の遺伝子-薬物推奨事項を妊娠に外挿すべきかどうか、またその方法は、未解決のエビデンスと倫理の問題です。

Key figures

• Gail Anderson
• Mary Relling
• William Evans

Seminal works

• anderson-2005
• evans-2003
• relling-2015

Frequently asked questions

妊娠は薬物応答遺伝子型の挙動を変化させるか？

遺伝子型自体は変化しませんが、妊娠は妊娠期間中にいくつかの薬物代謝酵素の活性を変化させるため、同じ母親の遺伝子型でも、妊娠の異なる時点では異なる薬物曝露につながる可能性があります。

妊娠中の薬理ゲノムエビデンスがこれほど限られているのはなぜか？

妊娠中および授乳中の人々は、安全上の理由から薬物および薬理ゲノム研究から通常除外されるため、直接的なエビデンスは乏しく、指針は非妊娠成人から外挿されることが多いです。