心筋虚血と再灌流傷害

心筋虚血とは、心臓の筋肉がその代謝要求を満たすのに十分な血液を受け取れない状態であり、再灌流傷害とは、以前虚血状態にあった心筋に血流が再開されたときに起こりうる逆説的な追加的損傷である。これらは、冠動脈血流の中断による害と、単に血流を回復させることの限界の両方を説明する。

Definition

心筋虚血とは、心筋の酸素および基質供給が需要を下回る不均衡状態であり、虚血再灌流傷害とは、虚血組織への血流と酸素の突然の再開によって引き起こされる追加の心筋細胞損傷である。

Scope

このトピックでは、心筋虚血の細胞レベルでの影響と、再灌流に伴う特有の損傷について扱う。これには、カルシウム過負荷、酸化的ストレス、ミトコンドリア透過性遷移などのメカニズム、および心臓保護の概念が含まれる。本稿はメカニズムに焦点を当てており、心筋が意図的に停止され再灌流される状況に特に関連するが、臨床的ガイダンスではなく、参照記述である。

Core questions

• 虚血中に心筋細胞の代謝とイオンバランスに何が起こるのか？
• なぜ血流を回復させることが、救済だけでなくさらなる損傷を引き起こす可能性があるのか？
• 活性酸素種、カルシウム過負荷、ミトコンドリア透過性遷移孔はどのような役割を果たすのか？
• 虚血再灌流傷害は心臓保護戦略によって制限できるか？

Key concepts

• 需給酸素不均衡
• 活性酸素種
• 細胞内カルシウム過負荷
• ミトコンドリア透過性遷移孔
• 再灌流傷害
• 虚血性プレコンディショニングとポストコンディショニング
• 心臓保護

Key theories

死のスイッチとしてのミトコンドリア透過性遷移孔

再灌流時の条件 — カルシウム過負荷、酸化的ストレス、pHの正常化 — は、血流再開の最初の数分でミトコンドリア透過性遷移孔を開口させ、ミトコンドリア機能を破綻させ、以前は生存可能であった心筋細胞を死に至らしめる。これにより、この孔は心臓保護の標的として提案されている。

コンディショニングに基づく心臓保護

虚血の短い制御されたエピソードを、虚血前（プレコンディショニング）、虚血後（ポストコンディショニング）、または心臓から離れた部位（リモートコンディショニング）で行うことで、実験モデルにおいて再灌流傷害を軽減する内因性シグナル伝達が活性化される可能性があるが、一貫した臨床的利益への応用は困難である。

Mechanisms

虚血中、酸素欠乏は心筋細胞を嫌気性代謝に移行させ、高エネルギーリン酸を枯渇させ、細胞内pHを低下させ、イオン恒常性を乱すことで、ナトリウム、次いでカルシウムが蓄積する（Yellon, 2007）。血流が再開されると、酸素の突然の再導入により活性酸素種が生成され、細胞内およびミトコンドリアのカルシウム過負荷が悪化し、急速なpHの正常化によりミトコンドリア透過性遷移孔の開口が促進され、可逆的に損傷した細胞が死に至る可能性がある — これが再灌流傷害の核心である（Hausenloy, 2013）。一部の損傷は再灌流自体によって引き起こされるため、虚血性コンディショニングなどの実験的な心臓保護戦略はこれらの経路を遮断することを目指しているが、その臨床応用は一貫していない（Heusch, 2016）。

Clinical relevance

虚血と再灌流の二重性は、冠動脈血流の回復が必要であるものの、心筋を完全に保護するためにはそれだけでは不十分である理由を説明する。この概念は、梗塞心臓の再灌流や、心臓が意図的に停止され再始動される状況において中心的である（Anderson, 2017; Yellon, 2007）。本稿は参照のためのメカニズムを記述するものであり、個々の患者のケアを指示するものではない。

Evidence & guidelines

再灌流傷害と心臓保護は、主に実験的およびトランスレーショナル研究を通じて特徴づけられている。前処置およびコンディショニングはモデルにおいて損傷を軽減するものの、臨床試験の批判的評価では一貫した利益が見出されておらず、コンディショニング療法が標準治療となるには至っていない（Heusch, 2016; Hausenloy, 2013）。

History

再灌流自体が心筋を損傷しうるという認識は、20世紀後半の実験心臓学から、虚血性プレコンディショニングの発見とともに出現した。YellonとHausenloy（2007）およびHausenloyとYellon（2013）によるレビューは、メカニズム的全体像を統合し、ミトコンドリア透過性遷移孔を治療標的として提案した。一方、Heusch（2016）はコンディショニングの臨床応用を批判的に評価した。

Debates

再灌流傷害に対する心臓保護は患者に応用できるか？

虚血性および薬理学的コンディショニングは動物モデルにおいて梗塞サイズを強力に制限するが、プレコンディショニング、ポストコンディショニング、およびリモートコンディショニングの臨床試験では結果が一貫しておらず、実験的概念が信頼できる患者利益をもたらすことができるかという疑問が提起されている。

Key figures

• Derek M. Yellon
• Derek J. Hausenloy
• Gerd Heusch

Seminal works

• yellon-2007
• hausenloy-2013

Frequently asked questions

血流を回復させることが、救うはずの心臓に害を与えるのはなぜですか？

再灌流は虚血性筋肉を救うために不可欠ですが、酸素の突然の再導入と再灌流時の条件は、活性酸素種とカルシウム過負荷を生成し、ミトコンドリア透過性遷移孔を開口させ、まだ生存可能であった一部の細胞を死に至らせる可能性があります。この追加的な損傷は再灌流傷害と呼ばれます。

虚血性プレコンディショニングは患者の心臓を保護しますか？

実験モデルでは、より長い虚血の前に短い虚血のエピソードを設けることで、損傷が著しく軽減されます。しかし、患者におけるコンディショニング戦略の試験では一貫性のない結果が示されており、確立された治療法というよりは研究概念の域を出ていません。