脂肪分解と脂肪生成

脂肪分解と脂肪生成は、身体の脂肪貯蔵サイクルにおける対立する側面です。脂肪生成は、燃料が豊富なときに脂肪組織にトリアシルグリセロールを構築・貯蔵し、脂肪分解は、燃料が必要なときに貯蔵された脂肪を加水分解して遊離脂肪酸とグリセロールを放出します。インスリン、カテコールアミン、および細胞のエネルギーセンサーであるAMP活性化プロテインキナーゼは、栄養状態に応じて両者のバランスを切り替えます。

Definition

脂肪分解は、貯蔵されたトリアシルグリセロールが脂肪組織トリグリセリドリパーゼ、ホルモン感受性リパーゼ、モノアシルグリセロールリパーゼによって順次加水分解され、遊離脂肪酸とグリセロールを放出するプロセスです。脂肪生成は、脂肪酸の合成と、貯蔵のためのトリアシルグリセロールへのエステル化です。この2つは、インスリンと対抗調節ホルモンによって相互に調節されています。

Scope

本項目は、脂肪細胞の脂肪貯蔵サイクルに焦点を当てています。すなわち、トリアシルグリセロールを動員するホルモン制御されたリパーゼカスケード（脂肪分解）と、脂肪酸の合成および貯蔵トリアシルグリセロールへのエステル化（脂肪生成）、そしてそれらを結びつけるホルモン制御について扱います。肝臓の新規脂肪生成は関連するプロセスとして扱いますが、専用の合成項目を参照します。これは生化学的および生理学的な参照であり、体重や代謝性疾患の管理に関する助言ではありません。

Core questions

• 貯蔵されたトリアシルグリセロールを加水分解するリパーゼはどれで、どのような順序で作用しますか？
• インスリンとカテコールアミンは、脂肪の貯蔵と動員をどのようにオン・オフ切り替えますか？
• 脂肪生成は脂肪分解とどのように協調し、同時に進行しないようになっていますか？
• 全身のエネルギー状態を脂肪組織の脂肪代謝回転に結びつけるシグナルは何ですか？

Key concepts

• 脂肪組織トリグリセリドリパーゼ (ATGL)
• ホルモン感受性リパーゼ (HSL)
• モノアシルグリセロールリパーゼ
• ペリリピンと脂質滴の調節
• インスリン駆動型脂肪生成と抗脂肪分解
• カテコールアミン/cAMP/PKAによる脂肪分解の活性化
• 遊離脂肪酸とグリセロールの放出
• エネルギーセンサーとしてのAMP活性化プロテインキナーゼ

Key theories

脂肪分解の連続的リパーゼカスケード

トリアシルグリセロールの分解は明確な段階を経て進行します。脂肪組織トリグリセリドリパーゼが律速段階である最初の加水分解を行いジアシルグリセロールを生成し、次にホルモン感受性リパーゼが作用し、モノアシルグリセロールリパーゼが反応を完了させ、ホルモン制御下で3つの脂肪酸とグリセロールを放出します。

貯蔵と動員の相互的なホルモン制御

インスリンは摂食状態で脂肪生成を促進し、リパーゼ活性を抑制します。一方、カテコールアミンとグルカゴンは絶食状態でサイクリックAMPとプロテインキナーゼAシグナル伝達を介して脂肪分解を活性化し、AMP活性化プロテインキナーゼが細胞のエネルギー状態を統合します。

Mechanisms

摂食後のインスリンが豊富な状態では、脂肪細胞はグルコースと脂肪酸を取り込み、トリアシルグリセロールを合成・エステル化し、ペリリピンで覆われた脂質滴に貯蔵します。インスリンは同時にリパーゼ活性を抑制し、正味の貯蔵を促進します。絶食中またはストレス時には、カテコールアミンとグルカゴンがサイクリックAMPを上昇させ、プロテインキナーゼAを活性化します。これによりペリリピンとホルモン感受性リパーゼがリン酸化され、リパーゼカスケードが誘発されます。脂肪組織トリグリセリドリパーゼが最初の脂肪酸を除去し（律速段階）、ホルモン感受性リパーゼが2番目、モノアシルグリセロールリパーゼが3番目の脂肪酸を除去し、遊離脂肪酸は他の組織での酸化のために血液中に放出され、グリセロールは肝臓での糖新生のために利用されます。合成側は、インスリン応答性のSREBP-1cプログラムによって転写的に制御され、エネルギーが不足している場合にはAMP活性化プロテインキナーゼによって急性に制御されます。AMP活性化プロテインキナーゼは脂肪生成酵素であるアセチルCoAカルボキシラーゼを阻害し、貯蔵と動員が同時にではなく相互に活性化されるようにします。

Clinical relevance

脂肪分解と脂肪生成のバランスは、身体がどのようにエネルギーを貯蔵し放出するかを決定し、インスリン抵抗性、肥満、および制御されていない糖尿病で見られる遊離脂肪酸の上昇の生化学的背景を提供します。本項目は、参照および教育のための正常な調節サイクルを記述するものであり、個人の体重管理や代謝状態の管理の根拠となるものではありません。

History

ホルモン感受性リパーゼは長らく脂肪動員の唯一の律速酵素と考えられていましたが、2004年にZechnerらが脂肪組織トリグリセリドリパーゼを発見したことで、このモデルは連続的なカスケードへと修正され、律速段階である最初のステップが明確になりました。並行して、脂肪生成側の転写制御はインスリン応答性のSREBP-1c経路と関連付けられ、AMP活性化プロテインキナーゼは両者を協調させる細胞のエネルギーセンサーとして確立されました。

Key figures

• Rudolf Zechner
• Salih Wakil
• Jay Horton
• D. Grahame Hardie

Seminal works

• zechner-2012
• zechner-2009
• horton-2002

Frequently asked questions

脂肪分解と脂肪生成の違いは何ですか？

脂肪生成は、摂食状態で促進される、脂肪をトリアシルグリセロールとして合成・貯蔵するプロセスです。一方、脂肪分解は、絶食中に促進される、貯蔵されたトリアシルグリセロールを加水分解して脂肪酸とグリセロールを放出するプロセスです。インスリンと対抗調節ホルモンがこの2つを相互に制御しています。

貯蔵された脂肪の分解を開始する酵素は何ですか？

脂肪組織トリグリセリドリパーゼが最初の律速段階を触媒し、トリアシルグリセロールをジアシルグリセロールに変換します。その後、ホルモン感受性リパーゼとモノアシルグリセロールリパーゼが加水分解を完了させます。