ケトン体代謝

ケトン体（アセト酢酸、β-ヒドロキシ酪酸、アセトン）は、脂肪酸酸化が活発で炭水化物が不足しているときに、肝臓でアセチルCoAから作られる水溶性の燃料です。これらは脳、心臓、骨格筋に送られ、そこでアセチルCoAに再変換されてエネルギーとして利用されます。これにより、絶食時、長時間の運動時、新生児期には、体がグルコースを温存することができます。

Definition

ケトン体代謝は、アセチルCoAをアセト酢酸とβ-ヒドロキシ酪酸に縮合させる肝臓のミトコンドリア経路であるケトン体生成（ケトジェネシス）（HMG-CoAシンターゼが律速酵素となる）と、これらのケトン体をクエン酸回路での酸化のためにアセチルCoAに再活性化する肝臓外経路であるケトン体分解（ケトリシス）から構成されます。

Scope

本項目では、アセチルCoAからの肝臓でのケトン体生成（ケトジェネシス）、末梢組織でのケトン体分解（ケトリシス）、ケトン体産生を促進するホルモンおよび代謝条件、そしてシグナル伝達分子としてのβ-ヒドロキシ酪酸の新たな役割について解説します。生理的ケトーシスと病理的ケトアシドーシスを概念レベルで区別します。これは生化学的な参照情報であり、ケトアシドーシスやケトジェニック食の管理に関する指針を提供するものではありません。

Core questions

• 肝臓はどのような代謝条件下でケトン体を産生するのでしょうか？
• ケトン体生成の律速酵素は何ですか？
• 肝臓はなぜケトン体を生成できるのに利用できないのですか？
• 末梢組織はケトン体をどのようにして利用可能な燃料に変換するのですか？

Key concepts

• アセト酢酸、β-ヒドロキシ酪酸、アセトン
• HMG-CoAシンターゼ（ミトコンドリア、ケトン体生成の律速酵素）
• 肝臓ミトコンドリアにおけるケトン体生成
• ケトン体分解とSCOT（チオフォラーゼ）の役割
• 絶食時のグルコース温存
• 生理的ケトーシスと糖尿病性ケトアシドーシス
• β-ヒドロキシ酪酸シグナル伝達

Key theories

肝臓の脂肪酸酸化のオーバーフローとしてのケトン体生成

絶食により肝臓のβ酸化が活発になり、オキサロ酢酸が糖新生に転用されると、アセチルCoAがクエン酸回路の容量を超えて蓄積し、ケトン体へと経路が変更されます。したがって、ケトン体生成は、脂肪酸酸化を制御するのと同じ調節シグナル（低マロニルCoA、高脂肪酸フラックス）に従います。

シグナル伝達代謝物としてのβ-ヒドロキシ酪酸

β-ヒドロキシ酪酸は、燃料としての役割に加えて、クラスIヒストン脱アセチル化酵素の内因性阻害剤として、また特定の受容体のリガンドとして作用し、絶食状態の代謝と遺伝子発現およびシグナル伝達の変化を結びつけます。

Mechanisms

絶食時または炭水化物制限時には、低インスリンと高グルカゴンが脂肪組織の脂肪分解と肝臓の脂肪酸酸化を促進し、ミトコンドリアのアセチルCoAを増加させます。オキサロ酢酸は糖新生によって消費されるため、アセチルCoAのすべてがクエン酸回路に入ることができず、2分子のアセチルCoAがアセトアセチルCoAに縮合します。これをミトコンドリアHMG-CoAシンターゼ（律速段階）がHMG-CoAに変換し、その後HMG-CoAリアーゼがアセト酢酸を放出します。アセト酢酸は可逆的にβ-ヒドロキシ酪酸に還元されるか、または自発的に脱炭酸してアセトンになります。これらのケトン体は血液中に入り、肝臓外組織に取り込まれます。そこでβ-ヒドロキシ酪酸はアセト酢酸に再酸化され、スクシニルCoA:3-ケト酸CoAトランスフェラーゼ（SCOT）によってアセトアセチルCoAに活性化され、酸化のために2分子のアセチルCoAに分解されます。肝臓はSCOTを欠いているためケトン体をエネルギーとして利用できず、純粋な輸出国であり続けます。

Clinical relevance

ケトン体代謝は、長時間の絶食中に脳がどのように燃料を供給されるか、栄養性ケトーシスの基礎、そして病理学的な極端なケースでは、インスリンが欠乏した際の糖尿病性ケトアシドーシスにおける制御不能なケトン体産生を説明します。本項目は、参照および教育のために正常な生理学と生化学を提示するものであり、ケトアシドーシスの診断や管理、または食事療法の処方の根拠となるものではありません。

History

ケトン体は長らく、主に糖尿病で見られる毒性のある副産物と見なされていましたが、クレブスやウィリアムソンらの研究を含む20世紀中頃の生理学研究により、特にケイヒルによる絶食研究で示されたように、飢餓時の脳にとって正常かつ重要な呼吸燃料であることが確立されました。マクギャリーとフォスターは、ケトン体生成を肝臓の脂肪酸酸化のより広範な調節スキームに統合し、最近の研究では、シグナル伝達分子としてのβ-ヒドロキシ酪酸の役割が明らかにされています。

Key figures

• J. Denis McGarry
• Daniel Foster
• Dennis Williamson
• Hans Krebs

Seminal works

• mcgarry-foster-1980
• robinson-williamson-1980
• puchalska-crawford-2017

Frequently asked questions

肝臓はなぜケトン体を生成できるのに利用できないのですか？

肝臓には、アセト酢酸をアセトアセチルCoAに再活性化するために必要な酵素であるスクシニルCoA:3-ケト酸CoAトランスフェラーゼ（SCOT）が欠如しているため、ケトン体を自ら酸化するのではなく、他の組織に輸出します。

ケトン体を生成することは正常なことですか、それとも病気の兆候ですか？

適度なケトン体生成は、絶食、長時間の運動、または低炭水化物摂取に対する正常な生理的反応です。インスリン欠乏時など、ケトン体産生が制御不能になった場合にのみ、有害なケトアシドーシスへと進行する可能性があります。