コレステロール代謝と調節

コレステロールは、必須の膜ステロールであり、ステロイドホルモン、胆汁酸、ビタミンDの前駆体です。その細胞内および全身レベルは、デノボ合成、循環リポタンパク質からの受容体介在性取り込み、および排出のバランスをとるフィードバックシステムによって厳密に維持されており、HMG-CoA還元酵素が律速段階であり、薬理学的に中心的な酵素として機能しています。

Definition

コレステロール代謝とは、コレステロール合成（アセチルCoAからのメバロン酸経路、HMG-CoA還元酵素によって制御される）、LDL受容体を介した細胞への取り込み、胆汁酸およびステロイドへの変換、および排出を統制する統合された経路の集合体であり、これらすべては、安定したステロールプールを維持するために合成と取り込みを調整するステロール感知フィードバックによって協調されています。

Scope

本項目では、アセチルCoAからコレステロールへの生合成経路、HMG-CoA還元酵素の調節、SREBP-SCAP-INSIG感知システム、受容体介在性LDL取り込み、および逆コレステロール輸送の原理について説明します。これは生化学的および生理学的な参照情報であり、個人のコレステロールレベル管理に関するガイダンスを提供するものではありません。

Core questions

• コレステロール合成の律速段階は何であり、どのように制御されていますか？
• 細胞はどのようにステロールレベルを感知し、それに応じて合成と取り込みを調整しますか？
• LDLの受容体介在性エンドサイトーシスはどのようにコレステロールを細胞に供給しますか？
• 過剰なコレステロールはどのように末梢組織から肝臓に戻されますか？

Key concepts

• メバロン酸経路
• HMG-CoA還元酵素（律速酵素）
• SREBP、SCAP、およびINSIGによるステロール感知
• LDL受容体と受容体介在性エンドサイトーシス
• 逆コレステロール輸送とHDL
• 胆汁酸およびステロイドホルモン合成
• HMG-CoA還元酵素阻害剤としてのスタチン

Key theories

コレステロールの受容体介在性フィードバック制御

ブラウンとゴールドスタインは、細胞がLDL受容体を介してコレステロールを取り込み、その結果生じるステロール負荷が内因性合成とさらなる受容体発現の両方を抑制するフィードバックとして機能し、コレステロールバランスの中心的な恒常性ループを定義することを示しました。

SREBP-SCAP-INSIGステロール感知スイッチ

膜ステロールが低下すると、SCAPエスコートタンパク質はSREBPを小胞体からゴルジ体へ放出し、そこでプロテオリシスによる活性化を受け、コレステロールおよび脂肪酸合成をオンにします。ステロールが上昇すると、INSIGを介して複合体が保持され、プログラムがオフになります。

Mechanisms

コレステロールはメバロン酸経路を通じて合成されます。アセチルCoA単位がHMG-CoAを形成し、HMG-CoA還元酵素がこれをメバロン酸に還元する律速段階を経て、一連の縮合反応によりスクアレン、最終的にコレステロールが生成されます。細胞は、小胞体内のSCAP-INSIGシステムを通じてステロール含有量を監視します。ステロールが低い場合、SCAPはSREBPをゴルジ体へ誘導し、そこでプロテアーゼが活性型転写因子を放出し、HMG-CoA還元酵素とLDL受容体の発現を誘導します。ステロールが高い場合、複合体は保持され、還元酵素の分解も促進され、厳密なフィードバックが提供されます。細胞は、ブラウンとゴールドスタインが定義した経路であるLDL受容体介在性エンドサイトーシスによって追加のコレステロールを獲得します。余剰な末梢コレステロールはHDLに排出され、胆汁酸として排泄されるために肝臓に戻されます（逆コレステロール輸送）。スタチンは、HMG-CoA還元酵素を競合的に阻害することで作用し、細胞内ステロールを低下させ、それによってLDL受容体をアップレギュレートします。

Clinical relevance

コレステロール代謝は、アテローム性動脈硬化症、家族性高コレステロール血症（LDL受容体欠陥によって引き起こされる）、およびスタチン系薬剤の作用機序の生物学的基盤であり、胆汁酸およびステロイドホルモン産生を理解するための基礎を提供します。本項目は、正常な調節と薬理学的標的を参考および教育目的で記述するものであり、個人の脂質異常症の診断または治療の指針ではありません。

History

コンラート・ブロッホとフェオドール・リーネンは、20世紀半ばに酢酸からコレステロールへの長い生合成経路を解明し、この業績は1964年のノーベル賞で認められました。その後、ブラウンとゴールドスタインは1970年代から1980年代にかけてLDL受容体経路とそのフィードバック制御を定義し、1985年のノーベル賞を受賞しました。彼らが後にSREBP-SCAP-INSIGシステムを特定したことで、分子レベルのステロールセンサーが解明されました。これと並行して、遠藤章による最初のスタチンの発見は、HMG-CoA還元酵素阻害を治療に応用しました。

Key figures

• Michael Brown
• Joseph Goldstein
• Konrad Bloch
• Feodor Lynen
• Akira Endo

Seminal works

• brown-goldstein-1986
• brown-goldstein-1999
• horton-2002

Frequently asked questions

コレステロール合成の律速酵素は何ですか？

HMG-CoA還元酵素は、HMG-CoAをメバロン酸に変換するコミットされた律速酵素であり、スタチン系薬剤の標的であり、細胞内ステロールレベルによって厳密に調節されています。

細胞はどのようにしてコレステロールの過剰な生成を防ぎますか？

ステロール感知システム（SCAP-INSIG-SREBP）は、細胞内ステロールが高い場合にコレステロール合成とLDL受容体発現の両方を抑制し、HMG-CoA還元酵素の分解を促進することで、フィードバック制御を提供します。