脂肪酸および脂質の合成

脂肪酸合成、またはde novo脂質生成は、アセチルCoAから長鎖脂肪酸を構築する細胞質内の同化経路であり、還元力としてNADPHを使用します。脂肪酸はその後、グリセロールにエステル化されて、体がエネルギーとして貯蔵し、膜を構築するために使用するトリアシルグリセロールとリン脂質を形成します。この経路は、摂食状態およびインスリンが豊富な状態で肝臓と脂肪組織で最も活発になります。

Definition

脂肪酸合成は、アセチルCoAがまずアセチルCoAカルボキシラーゼによってマロニルCoAにカルボキシル化され、その後、多機能脂肪酸シンターゼによって長鎖飽和脂肪酸（通常はパルミチン酸）に組み立てられる還元的な細胞質内経路であり、NADPHを消費します。生成物はグリセロール-3-リン酸にエステル化され、トリアシルグリセロールやその他の複合脂質を形成します。

Scope

この項目では、アセチルCoAからマロニルCoAへの不可逆的なカルボキシル化、脂肪酸シンターゼの反復的な鎖伸長化学、構成要素とNADPHの供給、その後のトリアシルグリセロールの組み立て、および経路の転写およびアロステリック制御について説明します。これは生化学的な参考文献であり、代謝性疾患の管理については扱いません。

Core questions

• 脂肪酸合成に炭素を供給する反応はどれであり、どのように調節されていますか？
• 脂肪酸シンターゼはどのようにして2炭素ずつ鎖を伸長させますか？
• 合成に必要なアセチルCoAとNADPHはどこから供給されますか？
• 摂食状態ではどのように脂質生成がオンになり、絶食時にはオフになりますか？

Key concepts

• アセチルCoAカルボキシラーゼとマロニルCoA
• 脂肪酸シンターゼ（FAS）とアシルキャリアタンパク質
• ペントースリン酸経路とリンゴ酸酵素からのNADPH供給
• 細胞質アセチルCoAのためのクエン酸シャトル
• トリアシルグリセロールとリン脂質の組み立て
• SREBP-1cとインスリンシグナル伝達
• 鎖伸長と不飽和化

Key theories

律速段階であり調節される段階としてのアセチルCoAカルボキシラーゼ

アセチルCoAカルボキシラーゼは、マロニルCoAの不可逆的で律速的な形成を触媒し、クエン酸による活性化、長鎖アシルCoAによる阻害、およびAMP活性化プロテインキナーゼによる不活性化リン酸化によって制御され、脂質生成のマスター制御スイッチとなっています。

SREBP駆動の転写プログラム

インスリンと高炭水化物利用可能性は、ステロール調節エレメント結合タンパク質-1cを活性化し、これが脂肪酸合成酵素を転写的に誘導し、栄養状態と経路を協調させます。

Mechanisms

ミトコンドリアからクエン酸シャトルを介して細胞質に輸送されたアセチルCoAは、アセチルCoAカルボキシラーゼによってマロニルCoAにカルボキシル化され、これが律速段階となります。その後、大型の多機能酵素である脂肪酸シンターゼが、凝縮、還元、脱水、および2回目の還元の繰り返しサイクルを実行し、それぞれ2炭素単位を追加し、2つのNADPHを消費して、パルミチン酸（16炭素）が放出されるまで続きます。NADPHは主にペントースリン酸経路とリンゴ酸酵素によって供給されます。パルミチン酸はさらに伸長および不飽和化され、その後グリセロール-3-リン酸にエステル化されて、貯蔵用のトリアシルグリセロールまたは膜用のリン脂質を構築します。この経路は、生成されるマロニルCoAがCPT1を阻害するため、酸化と相互に連結されており、AMP活性化プロテインキナーゼによって急性的に、またインスリン駆動のSREBP-1c転写プログラムによって長期的に調節されます。

Clinical relevance

de novo脂質生成は、体が過剰な食事性炭水化物を貯蔵脂肪に変換する中心的な役割を担っており、脂肪肝、肥満、およびインスリンの代謝効果の文脈で研究されています。この項目は、参照および教育のために正常な生合成経路とその調節を記述するものであり、臨床的決定の基礎となるものではありません。

History

1950年代から1960年代にかけての脂肪酸合成の解明、サル・ワキルによるアセチルCoAカルボキシラーゼとマロニルCoA経路の発見、およびヴァゲロスによるアシルキャリアタンパク質の特性評価を含む研究により、合成がβ酸化の逆とは化学的に異なることが確立されました。その後、ゴールドスタイン、ブラウン、およびホートンによるSREBP-1cの同定により、インスリンと栄養状態がどのように脂質生成プログラムを転写的に駆動するかが明らかになりました。

Key figures

• Salih Wakil
• Feodor Lynen
• P. Roy Vagelos
• Jay Horton

Seminal works

• wakil-2009
• horton-2002

Frequently asked questions

脂肪酸合成は単にβ酸化の逆ですか？

いいえ。どちらも2炭素単位を追加または除去しますが、合成は細胞質内で脂肪酸シンターゼ上でマロニルCoAとNADPHを使用して行われるのに対し、酸化はミトコンドリア内でNAD+とFADを使用する別々の酵素によって行われます。これらを区別することで、独立した調節が可能になります。

新しい脂肪酸の炭素はどこから来ますか？

主にグルコースや他の燃料に由来するアセチルCoAからで、クエン酸として細胞質に輸送されます。これが、過剰な食事性炭水化物がde novo脂質生成を介して脂肪に変換される理由です。