肝臓による薬物除去

肝臓による薬物除去とは、代謝と胆汁分泌を介した肝臓による薬物の除去を指します。その効率は肝クリアランスによって捉えられ、生理学的モデルでは肝血流量、非結合型薬物画分、および薬物を代謝する肝臓の固有の能力という3つの量で表現されます。薬物が血流律速であるか、または代謝能力律速であるかは、これらの組み合わせ方によって異なります。

Definition

肝臓による薬物除去は、代謝と胆汁排泄を介した肝臓による薬物の不可逆的な除去であり、肝クリアランスとして定量化され、生理学的には肝血流量、非結合型画分、および固有クリアランスによって記述されます。

Scope

この項目では、肝クリアランスの生理学的モデル、抽出率と初回通過効果の概念、薬物代謝酵素と肝取り込みトランスポーターの役割、およびクリアランスを制限する要因について扱います。肝臓による薬物除去は、参照のための薬物動態学的プロセスとして扱われ、肝疾患の投薬ガイダンスではありません。

Core questions

• 肝血流量、タンパク質結合、および固有クリアランスは、どのように共同して肝クリアランスを決定するのでしょうか？
• 高抽出率薬物（血流律速）と低抽出率薬物（代謝能力律速）を区別するものは何でしょうか？
• 肝臓の「well-stirredモデル」と「parallel-tubeモデル」は、その予測においてどのように異なるのでしょうか？
• 肝取り込みトランスポーターと代謝酵素は、どのように協調して薬物除去を制御するのでしょうか？

Key concepts

• 肝クリアランス
• 抽出率
• 初回通過代謝
• 固有クリアランス
• 血流律速と代謝能力律速の除去
• 肝取り込みトランスポーター
• タンパク質結合

Key theories

肝クリアランスのwell-stirred（静脈平衡）モデル

肝臓は単一のよく混合されたコンパートメントとして扱われ、代謝を駆動する薬物濃度は臓器から出る非結合型濃度に等しいとされ、肝クリアランスは血流、非結合型画分、および固有クリアランスの関数として与えられます。

肝クリアランスのparallel-tube（洞様）モデル

肝臓は、薬物濃度が入口から出口に向かって減少する一連の並行する管としてモデル化され、well-stirredモデルよりも血流と固有クリアランスの変化に対するクリアランスの感度がやや異なることを予測します。

Mechanisms

肝臓に入る血液は薬物を運び、その薬物は肝細胞に取り込まれ（しばしばOATP1B1などの取り込みトランスポーターによって）、薬物代謝酵素によって代謝され、胆汁中に分泌されることがあります。生理学的クリアランスモデルは、肝血流量、薬物の非結合型画分、および固有クリアランス（アクセスが制限されない場合の代謝能力）という3つの決定因子を組み合わせて、単一の通過で除去される薬物の割合である抽出率を算出します。高抽出率薬物の場合、クリアランスは血流量に近づき、血流量によって制限されるため、酵素活性や結合の変化はほとんど影響しません。低抽出率薬物の場合、クリアランスは固有クリアランスと非結合型画分によって制限されるため、酵素誘導または阻害および結合の変化は大きな影響を与えます。全身循環に到達する前に肝臓に提示された薬物は、広範な初回通過代謝を受け、利用可能になる量が減少することがあります。

Clinical relevance

肝臓による薬物除去は、なぜ一部の薬物が大きな初回通過損失を示すのか、なぜ酵素阻害または誘導が主に低抽出率薬物の曝露を変化させるのか、そしてなぜ肝疾患が薬物処理を変化させるのかを説明します。このトピックは、薬物動態学的研究および薬物相互作用研究の解釈を支援します。これは参照のためのメカニズムを記述するものであり、個別の投薬の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

生理学的クリアランスの枠組みは、抽出率と競合する肝臓モデルを定義したWilkinsonとShand、およびPangとRowlandの基礎的な分析に基づいています。OATP1B1などの肝取り込みトランスポーターの寄与はNiemiらがレビューしており、ミクロソーム結合の補正を含むin vitroでの固有クリアランス推定方法はAustinらが論じています。

History

肝臓による薬物除去の現代的な見解は、1975年にWilkinsonとShandが肝臓による薬物除去を血流、結合、および固有クリアランスの観点から再構築し、1977年にPangとRowlandがwell-stirredモデルとparallel-tubeモデルを定式化したときに現れました。1990年代以降、チトクロームP450酵素と肝トランスポーターの分子特性評価が、これらの生理学的モデルにメカニズム的な層を追加しました。

Debates

肝臓のどの生理学的モデルが肝クリアランスを最もよく予測するのでしょうか？

well-stirredモデルとparallel-tubeモデルは、特に高抽出率薬物において、血流、結合、および固有クリアランスの変化に対するクリアランスの応答に関して異なる予測を行い、どのモデルが最も適切であるかについては、依然として方法論的な議論が続いています。

Key figures

• Grant Wilkinson
• K. Sandy Pang
• Malcolm Rowland
• Mikko Niemi

Seminal works

• wilkinson-shand-1975
• pang-rowland-1977
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

高抽出率薬物とは何ですか？

肝臓が単一の通過で非常に効率的に除去する薬物であり、その肝クリアランスは主に、酵素活性よりも、血液が肝臓に薬物を供給する速度によって制限されます。

酵素阻害が一部の薬物に他の薬物よりも大きな影響を与えるのはなぜですか？

代謝の阻害は、主に固有の代謝活性に依存する低抽出率（代謝能力律速）薬物のクリアランスを変化させます。高抽出率薬物は血流によって制限されるため、そのような変化にはあまり敏感ではありません。