薬物の消失とクリアランス

薬物消失とは、薬物が不可逆的に体内から除去される過程であり、代謝（主に肝臓での生体内変換）と排泄（主に腎臓および胆汁による）を通じて生じる。その中心的な定量的指標はクリアランスであり、これは単位時間あたりに薬物が効果的に除去される血漿の容積を指す。クリアランスは、分布容積とともに、2つの基本的な薬物動態学的パラメータの1つであり、特定の投与速度で達成される定常状態曝露の主要な決定因子である。

Definition

クリアランスとは、薬物消失速度と血漿中濃度を関連付ける比例定数である。言い換えれば、単位時間あたりに薬物が完全に除去される血漿の容積であり、総クリアランスは各消失臓器によるクリアランスの合計である。

Scope

このトピックでは、薬物消失の臓器および酵素経路、クリアランスの概念と加算性、固有クリアランスと臓器クリアランスの区別、ならびに血漿タンパク質結合と血流の影響について扱う。これは薬物動態学的および物理化学的なトピックとして構成されており、投与ガイダンスではない。

Core questions

• 薬物はどのような経路で体内から消失するのか？
• クリアランスはどのように定義され、なぜ定常状態曝露の主要なパラメータなのか？
• 固有クリアランス、タンパク質結合、および臓器血流はどのように組み合わさって臓器クリアランスを決定するのか？

Key concepts

• 総（全身）クリアランス
• 肝クリアランス
• 腎クリアランス
• 固有クリアランス
• 抽出率
• 血流律速型 vs 容量律速型消失
• 一次速度論的 vs ゼロ次（飽和性）消失
• 非結合型画分とミクロソーム結合

Key theories

肝クリアランスのwell-stirred (venous-equilibrium) モデル

肝クリアランスは一般的に、肝血流、薬物の非結合型画分、および固有クリアランスの関数として記述される。このモデルは、高抽出率薬物が血流律速であるのに対し、低抽出率薬物が固有クリアランスと結合によって律速される理由を説明し、in vitroデータからのクリアランス予測の基礎となる。

Mechanisms

薬物は、化学的に変換（代謝）されるか、物理的に除去（排泄）されることによって消失する。肝臓は、チトクロームP450および抱合酵素を介して多くの薬物を生体内変換する。腎臓は、濾過、分泌、再吸収によって薬物および代謝物を排泄する。胆汁は追加の経路を提供する。各臓器の寄与はそのクリアランスであり、これらが合計されて総クリアランスとなる。肝臓の場合、クリアランスは血流、非結合型薬物画分、および固有の代謝能力に関連付けられる。高抽出率薬物は主に血流によって律速されるが、低抽出率薬物はタンパク質結合および酵素活性の変化に感受性がある。in vitroで測定された見かけの固有クリアランスは、in vivoでの挙動を予測するために、アッセイにおける非特異的結合について補正する必要がある（Austin, 2002）。ほとんどの薬物は一次速度論で消失するが、飽和可能な過程はゼロ次、用量依存的な消失を引き起こす可能性がある。多くの薬物において、総クリアランスは大きく異なり、物理化学的特性および結合特性と相関する（Obach, 2008）。

Clinical relevance

クリアランスは、特定の定常状態曝露を維持するために必要な維持投与速度を概念的に支配するパラメータであり、クリアランスの変化（例えば、臓器機能や薬物相互作用によるもの）はその曝露を変化させる。この項目は、概念とその決定因子を参照レベルで説明するものであり、投与量決定や個別化された治療決定の根拠となるものではない。

Evidence & guidelines

代謝安定性アッセイからのクリアランスのin vitro-in vivo外挿は、アッセイ結合が考慮されていれば、薬物開発の標準的な部分である（Austin, 2002）。ヒト薬物動態パラメータの便覧は、観察されたクリアランス値の範囲とその相関関係を文書化しており、候補物質の特性評価中の予測を裏付けている（Obach, 2008; Rowland & Tozer, 2011）。

History

クリアランスは、20世紀に腎生理学から薬物動態学に採用され、臓器血流、結合、および固有の代謝能力を関連付ける統一的な枠組みへと発展し、GibaldiとPerrier（1982）のようなテキストで形式化された。その後の研究は、in vitro代謝データからのクリアランス予測に焦点を当て、アッセイ結合の補正（Austin, 2002）や、大規模な薬物データセットにおけるクリアランスのマッピング（Obach, 2008）などが行われた。

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• R. Scott Obach
• Robert Austin
• Milo Gibaldi

Seminal works

• gibaldi-perrier-1982
• austin-2002
• obach-2008

Frequently asked questions

薬物クリアランスとは何ですか？

クリアランスとは、単位時間あたりに薬物が完全に除去される血漿の容積です。これは、薬物を体内から除去する身体全体の効率を要約し、分布容積とともに薬物の半減期を決定します。

固有クリアランスと臓器クリアランスの違いは何ですか？

固有クリアランスは、血流や結合の制限がない状態での臓器酵素の固有の代謝能力を反映します。臓器クリアランスは、実際に体内で達成されるものであり、臓器への血流や薬物の非結合型画分も消失を制限します。