腎排泄

腎排泄とは、薬物およびその代謝物が尿中に体外へ排出される過程である。これは、糸球体濾過、能動的尿細管分泌、尿細管再吸収という、ネフロン全体で機能する3つの過程の正味の結果であり、極性で水溶性の化合物や多くの薬物代謝物の排泄において支配的な役割を果たす。

Definition

腎排泄とは、糸球体濾過、能動的尿細管分泌、および尿細管再吸収のバランスによって制御され、腎クリアランスとして定量化される、薬物が体内から尿中へ排出される過程である。

Scope

この項目では、腎臓が薬物をどのように処理するかについて述べる。具体的には、糸球体での濾過、尿細管におけるキャリアを介した分泌と再吸収、尿流量とpHの影響、および腎クリアランスの概念を扱う。腎排泄は薬物動態学的プロセスとして参照のために扱われるものであり、腎疾患患者に対する投薬指針ではない。

Core questions

• 濾過、分泌、再吸収はどのように組み合わさって薬物の腎クリアランスを決定するのか？
• どのトランスポーターが薬物の能動的尿細管分泌と再吸収を媒介するのか？
• タンパク質結合、尿流量、尿pHは腎排泄をどのように変化させるのか？
• 腎クリアランスが糸球体濾過速度を上回る、または下回る場合とはどのような時か、そしてそれは何を示すのか？

Key concepts

• 糸球体濾過
• 能動的尿細管分泌
• 尿細管再吸収
• 腎クリアランス
• 有機アニオンおよびカチオントランスポーター
• 尿流量とpH依存性
• 非結合画分

Mechanisms

血漿タンパク質に結合していない薬物は、糸球体濾過速度によって定められた速度で糸球体で濾過される。近位尿細管では、キャリアタンパク質が血液から尿細管液へ薬物を能動的に分泌する。有機アニオントランスポーターおよび有機アニオン輸送ポリペプチドは酸性薬物を扱い、有機カチオントランスポーターおよび多剤・毒素排出タンパク質は塩基性薬物を扱う。尿細管液が濃縮されるにつれて、脂溶性の非イオン化薬物は受動的に血液中へ再吸収される可能性があるため、尿流量と尿pH（弱酸および弱塩基のイオン化分画を決定する）がそのバランスを変化させる。したがって、正味の腎クリアランスは濾過に分泌を加え、再吸収を差し引いた値に等しい。濾過クリアランスを上回る値は正味の分泌を示し、それを下回る値は正味の再吸収を示す。

Clinical relevance

腎排泄は、腎機能が低下した際に水溶性薬物や極性代謝物が蓄積する理由、および尿細管トランスポーターでの競合が2つの薬物の処理に影響を与える理由を説明する。このトピックは、薬物動態データおよび腎機能に基づく研究結果の解釈を支援するものであり、参照のための生理学とパラメータを記述するものであって、個別化された投薬アドバイスではない。

Evidence & guidelines

腎薬物トランスポーターの分子同定と役割は、International Transporter Consortiumによるコンセンサスレビューにまとめられており、分泌に最も関連する有機アニオンおよびカチオンシステムがカタログ化されている。溶質処理の腎生理学は、Weinerらのような腎臓学の文献でレビューされており、クリアランスの枠組みは標準的な薬物動態学の教科書で体系化されている。

History

定量的概念としての腎クリアランスは、20世紀初頭のイヌリンおよびパラアミノ馬尿酸の研究から発展し、生理学的観点から濾過と分泌を定義した。その後、薬理学はこれらのプロセスを特定の膜トランスポーターにマッピングし、2000年代までには薬物の能動的分泌と再吸収が分子レベルで記述され、薬物開発の指針に組み込まれた。

Key figures

• Kathleen Giacomini
• Yuichi Sugiyama
• Malcolm Rowland

Seminal works

• giacomini-2010
• hillgren-2013
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

薬物の腎クリアランスが糸球体濾過速度よりも高い場合、それは何を意味しますか？

それは、腎臓が薬物を濾過するだけでなく、尿細管に能動的に分泌していることを意味します。なぜなら、濾過だけでは濾過速度を超えるクリアランスを生み出すことはできないからです。

尿pHが薬物の排泄量に影響を与えるのはなぜですか？

尿pHは、弱酸または弱塩基がどの程度イオン化された形態で存在するかを決定します。イオン化された画分は尿細管膜を容易に再吸収されないため、尿中に留まり排泄されます。