初回通過代謝と初回通過効果

初回通過代謝（初回通過効果または全身循環前消失とも呼ばれる）とは、経口投与された薬剤が全身循環に到達する前に代謝によって失われる現象である。腸管から吸収された薬剤は、腸壁と肝臓を門脈を介して通過し、これらの組織の酵素が初回通過時にかなりの部分を代謝することがあり、経口バイオアベイラビリティを時に劇的に低下させる。

Definition

初回通過代謝とは、経口吸収された薬剤が腸壁および肝臓を初回通過する際に生じる全身循環前の生体内変換であり、これにより全身循環に到達する用量の一部が減少し、経口バイオアベイラビリティが低下する。

Scope

本項目では、初回通過効果を生み出す解剖学的経路、関与する腸壁および肝臓の酵素、抽出が経口バイオアベイラビリティを低下させる仕組み、および効果を薬剤および患者依存性にする変動性について説明する。初回通過代謝を生物薬剤学および薬物動態学におけるメカニズム的概念として扱い、投与量決定の指針とはしない。

Core questions

• 経口吸収された薬剤は、なぜ体の他の部分に到達する前に肝臓を通過するのか？
• どの組織と酵素が全身循環前消失に寄与しているのか？
• 初回通過抽出は、どのように経口バイオアベイラビリティの低下につながるのか？
• 初回通過効果の大きさは、なぜ薬剤や人によって異なるのか？

Key concepts

• 門脈循環と肝臓通過
• 腸壁（腸細胞）代謝
• 肝抽出率
• 全身循環前消失と経口バイオアベイラビリティ
• 初回通過を回避する経路
• 初回通過代謝における個人差

Mechanisms

経口吸収後、薬剤は腸上皮を通過し、門脈に入り、全身循環に到達する前に肝臓に運ばれる。腸細胞および肝細胞の代謝酵素は、この単一の通過で薬剤の一部を生体内変換することがあり、全身循環前消失を免れる割合は、腸管および肝臓の抽出の合計を1から引いた値に等しい。肝抽出率が高い薬剤は、初回通過時に用量のかなりの部分を失うため、経口バイオアベイラビリティが低く、しばしば変動する。一方、静脈内、舌下、経皮投与などの経路は、この損失を部分的または全体的に回避する。関与する酵素の発現と活性は異なるため、初回通過効果は個人間で大きく異なる。

Clinical relevance

初回通過効果は、なぜ一部の薬剤が静脈内投与よりもはるかに多い経口投与量を必要とするのか、なぜ特定の薬剤が非経口経路で投与されるのか、そしてなぜ経口曝露が人によって大きく異なるのかを説明する。これは、経路および患者依存性の曝露を解釈するための参照概念であり、薬剤の体内動態を特徴づけるものであり、個別の投与量決定の根拠ではない。

Evidence & guidelines

初回通過消失の概念的枠組みと肝抽出率との関係は、PondとTozerによって統合され、彼らのレビューは標準的な参考文献として残っており、RowlandとTozerなどの薬物動態学の教科書に体系化されている。Tamは、全身循環前代謝におけるかなりの個人差をレビューし、初回通過に依存する薬剤がなぜ変動する経口曝露を示すのかを強調した。

History

定量的薬物動態学が発展するにつれて、一部の薬剤が静脈内曝露よりもはるかに低い経口曝露を示すという観察は、腸管と肝臓を通過する際の代謝に起因するとされた。PondとTozerの1984年のレビューは、初回通過消失の基本的な概念と臨床的影響を統合し、Tamのレビューを含むその後の研究は、その顕著な個人差に注目を広げた。

Key figures

• Susan Pond
• Thomas Tozer
• Malcolm Rowland
• Yun Tam

Seminal works

• pond-tozer-1984
• tam-1993

Frequently asked questions

初回通過代謝はなぜ経口バイオアベイラビリティを低下させるのか？

経口吸収された薬剤は、全身循環に到達する前に腸壁と肝臓を通過する必要があるため、そこにある酵素が初回通過時に用量の一部を代謝することがあり、その結果、体の他の部分に到達する量が少なくなるためである。

初回通過効果を回避する投与経路はどれか？

静脈内、舌下、経皮投与など、薬剤を最初に門脈循環に送達しない経路は、全身循環前の肝代謝を部分的または全体的に回避する。