連鎖不平衡

連鎖不平衡とは、集団内における異なる遺伝子座の対立遺伝子が非ランダムに結合している状態を指します。これは、近接する遺伝子座の特定の対立遺伝子が、それぞれの頻度から予測されるよりも多く、あるいは少なく共起する現象です。連鎖不平衡は、家族レベルの連鎖とは異なる集団レベルのパターンであり、ゲノムワイド関連解析が少数のマーカーを用いてゲノムのより広範な領域をタグ付けできる根拠となる特性です。

Definition

連鎖不平衡（LD）とは、集団内における2つ以上の遺伝子座の対立遺伝子間の統計的関連であり、ハプロタイプの頻度が構成対立遺伝子頻度の積と異なる状態を指します。これは、D、Dプライム、r二乗などの指標によって定量化されます。

Scope

本項目では、連鎖不平衡の定義と測定法、それを生み出し、また消失させる要因、ハプロタイプブロックとしての組織化、および複雑形質の関連マッピングにおけるその利用について解説します。これは集団遺伝学および医学遺伝学における参照トピックであり、臨床的ガイダンスではありません。

Core questions

• 連鎖不平衡は遺伝的連鎖とどのように異なりますか？
• 連鎖不平衡は何によって生じ、何によって解消されますか？
• それはどのように測定され、その構造はなぜハプロタイプブロックを形成するのですか？
• 関連解析は、疾患遺伝子座を見つけるために連鎖不平衡をどのように利用しますか？

Key concepts

• 非ランダムな対立遺伝子結合
• LDの測定指標（D、Dプライム、r二乗）
• ハプロタイプとハプロタイプブロック
• 組換えとLDの減衰
• タグSNP
• ゲノムワイド関連解析（GWAS）

Mechanisms

連鎖不平衡は、特定の染色体背景上に新たな対立遺伝子が出現し、両者が共に遺伝することによって生じ、ボトルネック、混血、遺伝的浮動、選択などの集団史によって強化されます。組換えは世代を経るごとにLDを解消します。2つの遺伝子座が近接しているほど、それらの間に起こる乗換えは少なく、関連の減衰は遅くなります。したがって、LDは近接する遺伝子座では高く、距離が離れるにつれて減少する傾向があります。このパターンは、D、正規化されたDプライム、相関係数r二乗などの指標によって要約されます。経験的に、ヒトゲノムは、Reichら（2001）によって文書化され、International HapMap Consortium（2005）によって体系的にマッピングされたように、組換えホットスポットによって隔てられた、内部LDが高いハプロタイプブロックに組織化されています。ブロック内の対立遺伝子は相関しているため、少数のタグSNPでほとんどのバリエーションを捉えることができ、これがゲノムワイド関連解析がゲノムを効率的にスキャンする際に利用する原理です。

Clinical relevance

連鎖不平衡は、ゲノムワイド関連解析を可能にするものです。関連するマーカーは原因となる変異である必要はなく、単に真の変異とLDにあるにすぎない場合があります。したがって、疾患変異を特定するには、関連領域内の精密マッピングが必要です。本項目は、そのようなエビデンスがどのように生成され、解釈されるかを記述する参照背景であり、個別の診断や治療の根拠となるものではありません。

History

対立遺伝子関連の概念は分子マーカーの登場以前から存在していましたが、その現代的な重要性は、高密度なヒト変異データとともに増大しました。Reichら（2001）は、ヒトゲノムにおけるLDがかなりの距離にわたって広がり、構造化されていることを示し、この研究はInternational HapMap Consortium（2005）によって統合され、一般的な変異とそのLD構造のゲノムワイドマップが構築されました。Slatkin（2008）は、LDが進化の歴史をどのように記録し、医学的マッピングを可能にするかを統合的に解説し、HirschhornとDaly（2005）のようなレビューは、LDが複雑形質のゲノムワイド関連解析をどのように支えているかを説明しました。

Debates

LDに基づく関連は原因変異を特定しますか？

関連解析は、真の原因変異そのものではなく、それとLDにあるマーカーを検出するため、統計的関連は領域を特定するものの、どの変異が原因であるかをそれ自体で証明するものではありません。これを解決するには、精密マッピングと機能研究が必要です。

集団構造は関連をどのように交絡させますか？

サブポピュレーション間の対立遺伝子頻度の違いは、疾患とのLDを模倣する関連を生み出す可能性があるため、偽陽性の発見を避けるためには、集団構造を考慮した手法が必要です。

Key figures

• Montgomery Slatkin
• David Reich
• Jonathan Pritchard
• Joel Hirschhorn
• Mark Daly

Seminal works

• reich-2001
• hapmap-2005
• slatkin-2008

Frequently asked questions

連鎖不平衡は遺伝的連鎖とどのように異なりますか？

連鎖は、家族内で1世代から数世代にわたる遺伝子座の共遺伝を指すのに対し、連鎖不平衡は、多くの世代にわたって構築され、解消される集団レベルの対立遺伝子の相関です。遺伝子座は連鎖していてもLDがほとんどない場合もあれば、その逆の場合もあります。

連鎖不平衡はなぜ距離とともに減衰するのですか？

多くの世代にわたる組換えは対立遺伝子間の関連を解消し、遠い遺伝子座間では乗換えがより頻繁に起こるため、一般的に2つの遺伝子座が離れているほどLDは弱くなります。