タンパク質合成阻害薬抗生物質

タンパク質合成阻害薬抗生物質は、細菌のリボソームに結合し、メッセンジャーRNAがタンパク質に読み取られる過程である翻訳の1つまたは複数のステップを阻害することによって作用する抗菌薬である。細菌の70Sリボソームは真核生物の80Sリボソームと構造的に異なるため、これらの薬剤は宿主自身のタンパク質合成を様々な程度で温存しつつ、細菌の増殖を抑制することが可能である。

Definition

タンパク質合成阻害薬抗生物質は、細菌のリボソーム（30Sまたは50Sサブユニット、あるいはそれらの間の界面）に結合し、開始、アミノアシルtRNAの選択、ペプチド結合形成、または転位を妨害することにより、細菌のタンパク質合成を停止させる薬剤である。

Scope

この分野では、リボソームに作用する主要な薬剤クラス（アミノグリコシド系、マクロライド系およびリンコサミド系、テトラサイクリン系およびグリシルサイクリン系、オキサゾリジノン系）を、リボソーム結合の構造的基盤と、細菌と宿主の翻訳を区別する選択性とともに概説する。これらの薬剤は、作用機序によって分類された薬理学的参照グループとして扱われ、処方ガイドラインとしてではない。

Sub-topics

• アミノグリコシド系抗生物質
• Macrolides and Lincosamides
• オキサゾリジノン系薬剤
• リボソーム結合と細菌選択性
• テトラサイクリン系およびグリシルサイクリン系抗生物質

Core questions

• 各クラスのリボソーム抗生物質は翻訳のどのステップを阻害するのか？
• 細菌リボソームのどのような構造的特徴が、宿主リボソームと比較して選択的な薬剤標的となるのか？
• なぜ一部のリボソーム標的薬は殺菌性であり、他は静菌性なのか？
• 細菌はどのようにしてリボソーム標的抗生物質に対する耐性を獲得するのか？

Key concepts

• 細菌70Sリボソーム（30Sおよび50Sサブユニット）
• 選択毒性
• 30S結合薬（アミノグリコシド系、テトラサイクリン系）
• 50S結合薬（マクロライド系、リンコサミド系、オキサゾリジノン系）
• ペプチジル転移酵素中心
• 殺菌作用と静菌作用
• 標的部位修飾とリボソーム保護による耐性機構

Mechanisms

翻訳は、開始、伸長（アミノアシルtRNAのデコード、ペプチジル転移酵素中心によるペプチド結合形成、および転位）、終結の各段階を経て進行し、これらはすべて2つのリボソームサブユニットによって実行される。リボソーム標的抗生物質は、これらのステップを異なる部位で阻止する。小型（30S）サブユニットに結合する薬剤はデコードの忠実性またはアミノアシルtRNA結合を妨害し、大型（50S）サブユニットに結合する薬剤はペプチジル転移酵素中心または新生ペプチド排出トンネルを閉塞する。30Sおよび50Sサブユニット、ならびに抗生物質と複合体を形成したサブユニットの高分解能構造は、これらの薬剤がどこに位置し、どのように機能を妨害するかを明らかにし、クラスの作用機序の構造的説明を提供した。

Clinical relevance

リボソーム標的抗生物質は抗菌薬の大部分を占めており、それらの共通の作用機序を理解することは、なぜ各クラスがスペクトル、殺菌性対静菌性の挙動、および特徴的な副作用と耐性パターンにおいて異なるのかを明確にする。本項目は、参照および教育のために本クラスの薬理学的基礎を記述するものであり、個々の患者に対する抗生物質の選択または投与に関するガイドではない。

Evidence & guidelines

この分野の機序的基盤は、抗生物質とリボソームの相互作用に関する生化学的研究、および細菌リボソームとその抗生物質複合体の原子分解能結晶構造に基づいている。標準的な薬理学の参考文献はクラスレベルの薬理学をまとめ、構造研究は結合部位の特定を裏付けている。

History

臨床的に有用な最初のリボソーム標的抗生物質であるストレプトマイシンは1940年代に出現し、その後20年間でテトラサイクリン系、マクロライド系、リンコサミド系といった後続のクラスが続いた。この期間の大部分において、結合部位は生化学的および遺伝学的研究から間接的に推測されていた。2000年頃に30Sおよび50Sリボソームサブユニットの原子分解能構造が決定され、その後抗生物質結合複合体の構造が決定されたことにより、各クラスが正確にどこに結合するかを示すことでこの分野は変革され、この業績は2009年のノーベル化学賞によって認められた。

Key figures

• Venkatraman Ramakrishnan
• Thomas A. Steitz
• Ada E. Yonath
• Harry F. Noller

Seminal works

• ban-2000
• wimberly-2000
• schlunzen-2001

Frequently asked questions

抗生物質は、患者自身のタンパク質合成を阻害せずに、どのようにして細菌のタンパク質合成を阻害できるのか？

細菌のリボソーム（30Sおよび50Sサブユニットからなる70S）は、ヒトの細胞質リボソーム（80S）とは構造が異なるため、これらの薬剤は細菌リボソームには存在するが、宿主リボソームには存在しないか、または結合しにくい部位に結合する。この選択性は絶対的ではなく相対的であり、これがこれらの薬剤の一部が特徴的な毒性を持つ理由の一つである。

すべてのリボソーム標的抗生物質は殺菌性なのか？

いいえ。多くは静菌性（増殖を停止させる）であるが、アミノグリコシド系などの一部のクラスは通常殺菌性である。この区別は、結合事象がリボソームと細胞にどのように影響するかを反映しており、各クラスを区別する特徴の一つである。