酸化的ストレスとフリーラジカル毒性

酸化的ストレスとは、活性酸素種および活性窒素種の産生と、それらを中和する抗酸化防御機構との間の不均衡を指します。化学物質がこのバランスを崩すとき、すなわちフリーラジカルの生成、レドックスサイクリング、または抗酸化物質の枯渇によって、過剰な活性種が脂質、タンパク質、DNAを損傷し、細胞傷害や広範な毒性作用に寄与します。

Definition

酸化的ストレスとは、活性酸素種および活性窒素種の生成が抗酸化能力を上回り、細胞高分子の酸化的損傷を引き起こすレドックスバランスの乱れです。

Scope

このトピックでは、活性酸素種がどのように発生するか、化学物質がどのように酸化的ストレスを引き起こすか、それに対抗する抗酸化システム、および防御が圧倒されたときに生じる分子損傷について扱います。これは化学毒性学におけるメカニズムに関する参照であり、抗酸化物質に関する臨床的または食事に関する助言ではありません。

Core questions

• 化学物質はどのようにして活性酸素種の産生を増加させたり、抗酸化防御を損なわせたりするのでしょうか？
• 脂質、タンパク質、DNAといった細胞内のどの標的が酸化剤によって損傷を受け、どのように損傷するのでしょうか？
• 遷移金属とレドックスサイクリングはどのようにフリーラジカルによる損傷を増幅させるのでしょうか？
• 生理的なレドックスシグナル伝達は、損傷を引き起こす酸化的ストレスとどのように区別されるのでしょうか？

Key concepts

• 活性酸素種および活性窒素種
• スーパーオキシド、過酸化水素、ヒドロキシルラジカル
• 抗酸化酵素とグルタチオン
• 脂質過酸化
• タンパク質およびDNAの酸化
• レドックスサイクリング
• レドックスシグナル伝達と酸化的損傷

Key theories

酸化的ストレスのレドックス不均衡説

毒性は、活性酸素種および活性窒素種がスーパーオキシドディスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオン、グルタチオンペルオキシダーゼなどの抗酸化防御を上回り、酸化的損傷が蓄積することを許容するときに生じます。

金属触媒によるラジカル生成

鉄や銅などのレドックス活性な遷移金属は、フェントン型およびハーバー・ワイス型の反応を促進し、過酸化水素を高反応性のヒドロキシルラジカルに変換することで、金属曝露と酸化的DNAおよび脂質損傷を結びつけます。

Mechanisms

活性酸素種は、ミトコンドリア呼吸および酵素反応の副産物として継続的に生成され、低レベルではシグナル伝達分子として機能します。化学物質は、いくつかの経路でこのバランスを傷害へと傾ける可能性があります。レドックスサイクリング化合物は、電子を酸素にシャトルしてスーパーオキシドを生成します。一部の異物の代謝は直接ラジカルを生成します。また、レドックス活性金属は、過酸化水素から高反応性のヒドロキシルラジカルの形成を触媒します。スーパーオキシドディスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンシステムなどの抗酸化防御が圧倒されると、酸化剤は多価不飽和脂質を攻撃し（脂質過酸化）、タンパク質残基を酸化し、DNA塩基を損傷します。この損傷は膜の完全性、酵素機能、ゲノム安定性を変化させ、ストレス応答経路や細胞死経路を活性化する可能性があります。同じ化学反応が、酸化的ストレスとミトコンドリア損傷、および遺伝毒性変異を結びつけます。

Clinical relevance

酸化的ストレスは、多くの薬剤、金属、汚染物質の毒性、および神経変性疾患から癌に至るまでの疾患の病態生理に関与しています。この項目は、参照のために基礎となる化学と生物学を記述するものであり、個人に対する抗酸化サプリメントや治療法を推奨するものではありません。

Evidence & guidelines

ここでの概念は、フリーラジカルと抗酸化防御に関する広く引用されている生化学的および薬理学的レビューに基づいています。これらは確立されたメカニズム的理解を示すものであり、臨床ガイドラインではありません。抗酸化介入の治療的価値は、活発で未解決の研究分野として残っています。

History

フリーラジカルが生物学的損傷を媒介するという考えは20世紀半ばに現れ、デンハム・ハーマンの老化のフリーラジカル説と、細胞がスーパーオキシドに対して特異的に防御することを示したスーパーオキシドディスムターゼの発見によって明確化されました。その後の数十年間で、活性酸素種の化学、レドックス活性金属の役割、およびこれらの種がシグナル伝達メッセンジャーと毒性物質の両方として二重の性質を持つことが明らかにされました。

Debates

活性酸素種は主に損傷を引き起こすものなのか、それとも必須のシグナルでもあるのか？

低レベルの活性酸素種は正常な細胞機能を調節するため、生理的なレドックスシグナル伝達と病理的な酸化的ストレスとの境界は明確ではなく、解釈と抗酸化介入の両方を複雑にしています。

Key figures

• Marian Valko
• Wulf Dröge
• Barry Halliwell

Seminal works

• valko-2007
• droge-2002
• valko-2006

Frequently asked questions

酸化的ストレスとは何ですか？

活性酸素種および活性窒素種の産生が細胞の抗酸化防御を上回り、これらの種が脂質、タンパク質、DNAを損傷することを許容する不均衡です。

化学物質はどのようにして酸化的ストレスを引き起こすのですか？

一部の化学物質は直接的またはレドックスサイクリングを介してフリーラジカルを生成し、一部はラジカル種に代謝され、レドックス活性金属は高反応性酸化剤の形成を触媒します。これらすべてが抗酸化防御を圧倒する可能性があります。