抗ウイルス機構とヌクレオシド類似体

ウイルスは宿主細胞内で、主に宿主の機構を利用して複製するため、抗ウイルス薬はウイルス特異的なわずかな段階を標的とする必要があります。主要かつ歴史的に最初の戦略は、ヌクレオシド（およびヌクレオチド）類似体であり、これは修飾された構成要素で、ウイルスまたはウイルスによって誘導されるポリメラーゼが新生核酸に組み込むことで、複製を停止させるか、または損傷させます。他の抗ウイルス薬は、ウイルスがコードする酵素や侵入段階を標的とします。

Definition

ヌクレオシド類似体は、天然のヌクレオシドに構造的に類似した抗ウイルス剤であり、細胞内リン酸化後にウイルスまたはウイルスによって誘導されるポリメラーゼによってウイルス核酸に組み込まれ、それによって鎖伸長を終結させるか、複製を阻害します。これらは、ウイルス特異的な段階を利用するより広範な抗ウイルス機構の1つのクラスです。

Scope

本トピックでは、抗ウイルス薬の選択性の一般的な論理を説明し、ヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体を繰り返し現れるメカニズムとして、また主要な他の標的（ウイルスのプロテアーゼ、ポリメラーゼ、ノイラミニダーゼ、および侵入）とともに焦点を当てます。著名な例を説明的に使用しています。薬物選択、投与量、または治療に関する推奨は、この教育的参考文献の範囲外であるため、提供しません。

Core questions

• 抗ウイルス薬にとって選択的毒性が特に困難なのはなぜですか？
• ヌクレオシド類似体は、ウイルスの複製と宿主の核酸合成をどのように区別するのですか？
• ヌクレオシド類似体以外に、抗ウイルス薬が標的とするウイルス特異的な段階は何ですか？

Key concepts

• 宿主機構へのウイルスの依存と狭い標的空間
• 鎖終結剤としてのヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体
• 細胞内リン酸化と選択的活性化
• 標的としてのウイルスがコードする酵素（ポリメラーゼ、プロテアーゼ、ノイラミニダーゼ）
• 侵入および融合阻害剤
• ヌクレオチド類似体の送達を改善するためのプロドラッグ戦略
• ウイルス特異的活性化による選択的毒性

Mechanisms

多くのヌクレオシド類似体は選択的活性化に依存しています。一部はウイルスがコードするキナーゼによって優先的に活性型にリン酸化されるため、薬剤は主に感染細胞内で活性な鎖終結剤として濃縮されます。トリリン酸化されると、類似体はウイルスポリメラーゼによって認識され、成長中の核酸鎖に組み込まれます。次の結合に必要な化学的性質を欠いているため、伸長が停止するか、複製が何らかの形で損傷します。ヌクレオチド類似体は、最初の活性化段階を迂回するためにリン酸基を供給し、細胞への送達を助けるためにプロドラッグとして投与されることが多いです。他の抗ウイルス薬のクラスは、ウイルスがコードする酵素（ウイルスのポリタンパク質を処理するプロテアーゼ、ポリメラーゼ、インフルエンザノイラミニダーゼ）に作用するか、ウイルスの侵入と融合を阻害します。これらのメカニズム全体において、選択性は宿主プロセスではなく、ウイルス性タンパク質またはウイルス依存性の活性化段階を標的とすることから生じます。

Clinical relevance

これらのメカニズムは、HIV、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、インフルエンザなどの治療の基礎となっており、これらを理解することは、抗ウイルス薬の臨床試験や耐性報告を解釈する上で中心的な役割を果たします。本項目は、抗ウイルス薬がどのように作用するかについての教育的な参考文献であり、個々の患者に対するいかなる治療も推奨したり、投与量を指示したりするものではありません。

Epidemiology

HIVやB型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルスによって引き起こされる慢性ウイルス感染症は、世界中で非常に多くの人々に影響を与えており、ヌクレオシド類似体やその他の標的型抗ウイルス薬の開発は、これらの感染症のいくつかにとっての見通しを大幅に変えました。

History

抗ウイルス療法は、20世紀後半にヌクレオシド類似体から始まりました。ガートルード・エリオンによる選択的に活性化されるヌクレオシド類似体の研究は、初期の画期的な出来事でした。この分野は、HIVに対する抗レトロウイルスヌクレオシド類似体やプロテアーゼ阻害剤、インフルエンザに対するノイラミニダーゼ阻害剤、そして後にC型肝炎に対する直接作用型抗ウイルス薬によって拡大し、De Clercqによるレビューでは承認された薬剤とその標的がカタログ化されています。

Key figures

• Erik De Clercq
• Gertrude Elion

Seminal works

• deClercq-2016
• deClercq-2006

Frequently asked questions

ヌクレオシド類似体は、宿主自身のDNA合成を害することなく、どのようにウイルスに害を与えることができるのですか？

選択性は、優先的な活性化または認識から生じます。一部の類似体は主にウイルスがコードする酵素によってリン酸化され、多くは宿主ポリメラーゼよりもウイルスポリメラーゼによってはるかに容易に組み込まれるため、毒性効果はウイルスの複製に集中します。

すべての抗ウイルス薬はヌクレオシド類似体ですか？

いいえ。ヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体は主要なクラスですが、抗ウイルス薬にはプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系ポリメラーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、および侵入/融合阻害剤も含まれ、それぞれ異なるウイルス特異的な段階を標的とします。