抗ウイルス薬の分類と作用機序

抗ウイルス薬は、ウイルス複製サイクルのどの段階を阻害するかによって分類されます。これらの段階には、吸着と侵入、ゲノム複製、ポリタンパク質プロセシング、組み込み、放出などがあります。ウイルスは宿主の機構を利用するため、各薬剤クラスは、宿主を温存しつつウイルス標的を選択的に攻撃する能力、すなわち治療係数の基礎となる選択性によって評価されます。

Definition

抗ウイルス薬のクラスとは、ウイルス複製段階と、それが阻害する分子標的（例えば、ウイルスポリメラーゼ、プロテアーゼ、インテグラーゼ、侵入受容体、または放出酵素）によって定義される薬剤のカテゴリーであり、各クラスはウイルス増殖を抑制する共通の作用機序を有します。

Scope

このトピックでは、主要な抗ウイルス作用機序と、それらを利用する薬剤クラス（侵入阻害薬、融合阻害薬、ヌクレオシド系および非ヌクレオシド系ポリメラーゼ阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、インテグラーゼ阻害薬、ノイラミニダーゼ（放出）阻害薬）について概説します。各クラスが分子レベルでどのように作用するかを説明しますが、投与量や処方に関する指針は提供しません。

Core questions

• ウイルスの複製において、薬剤標的となりうる段階はどれですか？
• ヌクレオシド類似体は非ヌクレオシド系阻害薬とどのように異なりますか？
• プロテアーゼ阻害薬とインテグラーゼ阻害薬は、HIVのようなレトロウイルスに対してなぜ有効なのですか？
• ノイラミニダーゼ阻害薬はインフルエンザに対してどのように作用しますか？
• 抗ウイルス薬の選択的毒性と治療係数を決定する要因は何ですか？

Key concepts

• 薬剤標的の配列としてのウイルス複製サイクル
• 侵入阻害薬と融合阻害薬
• ヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体
• 非ヌクレオシド系ポリメラーゼ阻害薬
• ウイルスプロテアーゼ阻害薬
• インテグラーゼ鎖転移阻害薬
• ノイラミニダーゼ（放出）阻害薬
• 選択的毒性と治療係数

Mechanisms

各クラスは、ウイルスの異なる段階を阻害します。侵入阻害薬と融合阻害薬は、宿主細胞への吸着または融合を阻止します。ヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体は、ウイルスポリメラーゼによって増殖中のウイルスゲノムに組み込まれ、鎖終結または致死的な変異誘発を引き起こします。非ヌクレオシド系阻害薬は、ポリメラーゼにアロステリックに結合します。プロテアーゼ阻害薬は、ウイルス性ポリタンパク質が機能単位に切断されるのを防ぎ、インテグラーゼ阻害薬は、レトロウイルスDNAが宿主クロマチンに挿入されるのを阻止します。これらはいずれもHIV治療において極めて重要であり、ArtsとHazuda（2012）によってレビューされています。ノイラミニダーゼ阻害薬は、子孫インフルエンザビリオンの放出を防ぎます。これは、Nicholsonら（2000）によって試験されたオセルタミビルの作用機序です。De ClercqとLi（2016）は、承認された薬剤の50年間にわたるこれらのクラスを分類しており、Beigelら（2020）によって研究されたポリメラーゼ阻害薬レムデシビルは、新しいウイルスに適用されたヌクレオチド類似体戦略の例です。

Clinical relevance

薬剤のクラスを知ることは、そのスペクトル、起こりうる耐性経路、および他の薬剤との併用方法を予測するため、機序に基づいた分類は合理的な抗ウイルス薬の使用の基礎となります。この項目では、各クラスがどのように作用し、その効果が試験でどのように実証されてきたかを説明しますが、特定の薬剤の選択や投与に関するガイドではありません。

History

抗ウイルス化学療法は1960年代に初期のヌクレオシド類似体で始まり、HIV時代を通じて成熟しました。この時代には、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、そして後にインテグラーゼ阻害薬の併用療法が予後を劇的に改善したと、ArtsとHazuda（2012）が述べています。De ClercqとLi（2016）は、承認された抗ウイルス薬のより広範な歴史をたどり、COVID-19に対するレムデシビルの迅速な転用（Beigel et al., 2020）は、ポリメラーゼ阻害薬の系統を新たな脅威にまで拡大しました。

Key figures

• Erik De Clercq

Seminal works

• declercq-li-2016
• arts-hazuda-2012

Frequently asked questions

抗ウイルス薬のクラスはどのように定義されますか？

ウイルスのライフサイクルの段階と、それが阻害する分子標的（例えば、ウイルスポリメラーゼ、プロテアーゼ、インテグラーゼ、または放出酵素）によって定義され、そのため同じクラスの薬剤は共通の作用機序を持ちます。

抗ウイルス薬のクラスが抗菌薬のクラスよりも少ないのはなぜですか？

ウイルスは宿主細胞自身の機構を利用して複製するため、宿主細胞を傷つけることなく攻撃できるウイルス特有の標的が少なく、選択的に毒性を示す薬剤クラスの数が限られています。