抗体関連拒絶反応

抗体関連拒絶反応（AMR）は、ドナー特異的抗体が移植片の血管内皮に結合し、補体を活性化し、エフェクター細胞を動員することによって引き起こされる移植片損傷である。細胞性拒絶反応とは異なるプロセスとして認識されており、急性および慢性の同種移植片喪失の主要な原因であり、標準的な免疫抑制療法に対して比較的抵抗性を示す。

Definition

抗体関連拒絶反応は、抗体、典型的にはドナー特異的抗HLA抗体によって媒介される同種移植片損傷であり、移植片内皮を標的とし、微小血管炎症および損傷を引き起こす。組織学的微小血管損傷、内皮との抗体相互作用の証拠、および検出可能なドナー特異的抗体の組み合わせによって診断される。

Scope

本項目では、固形臓器移植における臨床的および病理学的実体としてのAMR（液性拒絶反応とも呼ばれる）について、微小血管損傷、補体沈着などの抗体関連組織所見、ドナー特異的抗体という診断の三徴候、その急性型と慢性型、および分類システムにおける位置づけを扱う。これは参照記述であり、治療プロトコルではない。

Core questions

• ドナー特異的抗体はどのように同種移植片を損傷するのか？
• 抗体関連拒絶反応とT細胞関連拒絶反応を区別する診断基準は何か？
• AMRが従来の免疫抑制療法に対して比較的抵抗性を示すのはなぜか？

Key concepts

• ドナー特異的抗体（DSA）
• 抗HLA抗体
• 補体活性化とC4d沈着
• 微小血管炎症（糸球体炎、毛細血管炎）
• AMRのBanff診断基準
• 急性活動性AMRと慢性活動性AMR

Mechanisms

AMRは、通常ドナーHLA分子を標的とする抗体が、移植片微小血管の内皮に結合することから始まる。結合した抗体は古典的補体経路を活性化し、C4dなどの沈着物を組織の痕跡として残す。また、Fc受容体結合を介してナチュラルキラー細胞やマクロファージを動員し、微小血管炎症（腎臓では糸球体炎および尿細管周囲毛細血管炎）を引き起こすこともある。持続的な抗体損傷は、慢性的な微小血管リモデリングを促進する。抗体を産生する形質細胞はT細胞指向性薬剤に対して比較的感受性が低いため、AMRは標準的な免疫抑制療法に反応しにくい。

Clinical relevance

AMRは、同種移植片の組織像、抗体と内皮の相互作用の証拠、およびドナー特異的抗体検査を統合して診断され、その認識は移植病理学と晩期移植片喪失の理解を再構築した。確立されたAMRの治療に関する臨床試験の証拠は限られており、しばしば期待外れの結果であったことが、それ自体重要な参照点である。本項目は、その実体と証拠を記述するものであり、個別化された治療の根拠となるものではない。

Epidemiology

ドナー特異的抗体および抗体関連損傷は、晩期同種移植片不全の主要な原因として認識されており、AMRは腎臓、そして最近では肝臓の同種移植片の分類システムに組み込まれている。

History

液性拒絶反応は長らく疑われていたが、移植片毛細血管におけるC4d沈着が抗体活性を示すという認識と、高感度なドナー特異的抗体アッセイの組み合わせによって、AMRが独立した診断として確立されるまで、証明は困難であった。Banffプロセスは、腎臓AMRの基準を段階的に形式化し、後に肝臓などの他の臓器にもその概念を拡張した。

Debates

確立された抗体関連拒絶反応の治療効果はどの程度か？

晩期AMRにおけるボルテゾミブのランダム化比較試験では、主要評価項目において効果が示されず、全体として慢性AMRの治療に関するエビデンスは弱く、最適な管理は不確実である。

Key figures

• Robert Colvin
• Alexandre Loupy
• Carmen Lefaucheur
• Mark Haas

Seminal works

• colvin-2005
• loupy-2018
• haas-2018

Frequently asked questions

抗体関連拒絶反応は急性細胞性拒絶反応とどう違うのか？

細胞性拒絶反応は主に移植片に浸潤するT細胞によって引き起こされるのに対し、抗体関連拒絶反応はドナー特異的抗体が移植片の血管内皮を損傷することによって引き起こされる。両者は異なる組織像を示し、治療への反応も異なる。

C4d染色は何を示すのか？

移植片毛細血管におけるC4d沈着は、結合した抗体による古典的補体活性化の組織マーカーであり、抗体関連拒絶反応の診断を裏付けるために用いられる特徴の一つである。