Terapie oncologiche mirate e biologiche

Le terapie oncologiche mirate e biologiche sono agenti antitumorali che agiscono su caratteristiche molecolari definite delle cellule tumorali o sulla risposta immunitaria dell'ospite, piuttosto che sul meccanismo generale di danno al DNA e divisione cellulare che caratterizza la chemioterapia citotossica classica. Includono inibitori di chinasi di segnalazione a piccole molecole, anticorpi monoclonali, inibitori del controllo immunitario, agenti endocrini (diretti verso gli ormoni) e inibitori della formazione dei vasi sanguigni tumorali.

Definition

Le terapie oncologiche mirate e biologiche sono farmaci antineoplastici la cui azione è diretta verso un bersaglio molecolare specifico (come una chinasi mutata, un recettore di superficie cellulare, un punto di controllo immunitario, un recettore ormonale o l'asse di segnalazione angiogenico) da cui il tumore dipende o che modula l'immunità antitumorale, in contrasto con la citotossicità non selettiva della chemioterapia convenzionale.

Scope

Quest'area orienta il lettore verso le principali classi farmacologiche che sfruttano dipendenze molecolari specifiche del cancro o meccanismi immunitari. Copre il contrasto concettuale con la chemioterapia citotossica, le principali classi di farmaci e i loro meccanismi d'azione generali, e il ruolo dei biomarcatori predittivi nella selezione della terapia. La farmacologia dettagliata di ciascuna classe è trattata negli argomenti correlati; questa voce è una panoramica orientativa e non una guida clinica.

Sub-topics

• Inibitori dell'angiogenesi e targeting vascolare
• Inibitori dei checkpoint immunitari
• Anticorpi Monoclonali nell'Immunoterapia Oncologica
• Antagonisti Recettoriali e Terapie Endocrine
• Inibitori della Tirosin-chinasi: Meccanismo ed Esempi

Core questions

• In che modo gli agenti mirati e biologici differiscono meccanicisticamente dalla chemioterapia citotossica?
• Quali dipendenze molecolari (dipendenza da oncogeni, sovraespressione recettoriale, evasione immunitaria) rendono un tumore suscettibile a un dato agente?
• Come vengono utilizzati i biomarcatori predittivi per associare una terapia a un tumore?
• Perché insorge la resistenza e in che modo le principali classi di farmaci differiscono nei loro schemi di resistenza?

Key concepts

• Bersaglio molecolare versus citotossicità non selettiva
• Inibitori a piccole molecole versus agenti biologici (anticorpi)
• Biomarcatori predittivi e diagnostica complementare
• Dipendenza da oncogeni
• Resistenza acquisita e intrinseca
• Terapia endocrina (diretta verso gli ormoni)
• Angiogenesi tumorale
• Blocco dei checkpoint immunitari

Key theories

Dipendenza da oncogeni

Molti tumori diventano dipendenti da un singolo oncogene dominante per la sopravvivenza, in modo tale che l'inibizione selettiva di tale oncogene (ad esempio BCR-ABL da parte di imatinib) può produrre effetti antitumorali sproporzionati, a volte duraturi.

Evasione immunitaria del cancro e blocco dei checkpoint

I tumori possono sfuggire alla distruzione immunitaria attivando vie inibitorie dei checkpoint immunitari; il rilascio di questi freni con anticorpi può ripristinare l'attività dei linfociti T antitumorali, come dimostrato per la prima volta clinicamente con la terapia anti-CTLA-4.

Mechanisms

Gli agenti raggruppati qui condividono la strategia di agire su una caratteristica molecolare definita piuttosto che sulla proliferazione di massa. Gli inibitori delle tirosin chinasi a piccole molecole occupano la tasca di legame dell'ATP delle chinasi deregolamentate e interrompono le cascate di segnalazione della crescita. Gli anticorpi monoclonali si legano ad antigeni di superficie cellulare o a ligandi solubili, bloccando la segnalazione recettoriale e reclutando meccanismi effettori immunitari. Gli inibitori dei checkpoint immunitari sono anticorpi che bloccano recettori inibitori come CTLA-4 e PD-1, ripristinando le risposte antitumorali mediate dai linfociti T. Le terapie endocrine privano i tumori ormono-dipendenti della segnalazione recettoriale che guida la loro crescita. Gli inibitori dell'angiogenesi prendono di mira la segnalazione vascolare, principalmente l'asse VEGF, da cui i tumori in crescita dipendono per l'apporto di sangue. In tutte queste classi, la produzione di anticorpi monoclonali di specificità definita mediante la tecnologia degli ibridomi è stata un progresso tecnico abilitante.

Clinical relevance

Le terapie mirate e biologiche sono centrali nell'oncologia medica contemporanea e costituiscono la base della pratica di associare il trattamento alla biologia tumorale attraverso biomarcatori predittivi. Questa voce descrive le classi farmacologiche a livello concettuale per supportare la comprensione di come tali terapie siano categorizzate e come agiscano; è di natura educativa e di riferimento e non costituisce una base per decisioni diagnostiche o terapeutiche individuali.

Evidence & guidelines

Le basi cliniche di quest'area poggiano su studi randomizzati e a braccio singolo epocali, inclusa la dimostrazione dell'attività di imatinib nella leucemia mieloide cronica, del beneficio di trastuzumab nel cancro al seno con sovraespressione di HER2, del beneficio di bevacizumab nel cancro del colon-retto metastatico e del beneficio di sopravvivenza di ipilimumab nel melanoma metastatico. Questi studi hanno stabilito il principio che la terapia diretta molecolarmente o immunologicamente può cambiare gli esiti quando associata alla caratteristica tumorale pertinente.

History

Il campo è cresciuto da due progressi convergenti: l'identificazione di specifici driver oncogenici e la tecnologia per produrre molecole mirate. Il metodo degli ibridomi di Köhler e Milstein nel 1975 ha reso possibili anticorpi monoclonali di specificità definita, dando inizio all'era dei biologici. In oncologia, il successo di imatinib contro la leucemia mieloide cronica guidata da BCR-ABL nel 2001 è diventato la prova di principio per la terapia mirata a piccole molecole, mentre trastuzumab ha convalidato il targeting anticorpale di un recettore sovraespresso. La terapia antiangiogenica e, successivamente, il blocco dei checkpoint immunitari hanno esteso la strategia alla vascolarizzazione tumorale e alla risposta immunitaria dell'ospite.

Key figures

• Brian Druker
• Dennis Slamon
• Georges Köhler
• César Milstein
• James Allison

Seminal works

• druker-2001
• slamon-2001
• hodi-2010
• kohler-milstein-1975

Frequently asked questions

In che modo le terapie mirate differiscono dalla chemioterapia convenzionale?

La chemioterapia convenzionale danneggia il DNA o interferisce con la divisione cellulare in tutte le cellule a rapida proliferazione, mentre le terapie mirate e biologiche agiscono su una caratteristica molecolare specifica del tumore o sulla risposta immunitaria, il che può conferire una maggiore selettività per la biologia tumorale pertinente.

Perché queste terapie richiedono spesso test biomarker prima dell'uso?

Poiché un agente mirato funziona solo quando il suo bersaglio molecolare è presente e rilevante nel tumore, i biomarcatori predittivi (ad esempio, sovraespressione recettoriale o una mutazione driver) vengono utilizzati per identificare i tumori che probabilmente risponderanno.