Reazioni avverse ai farmaci e farmacogenomica

Le reazioni avverse ai farmaci sono risposte non intenzionali e dannose ai medicinali somministrati a dosi normali, e spiegano una quota sostanziale dei ricoveri ospedalieri e della morbilità intraospedaliera. La farmacogenomica studia come la variazione ereditaria nei geni che governano il metabolismo, il trasporto, i bersagli e il riconoscimento immunitario dei farmaci determini chi sviluppa queste reazioni, fornendo una spiegazione genetica per alcune reazioni che un tempo erano considerate imprevedibili.

Definition

Reazioni avverse ai farmaci e farmacogenomica è lo studio di come la variazione genetica contribuisce a risposte dannose e non intenzionali ai medicinali, che comprende le reazioni dose-dipendenti (tipo A) e quelle idiosincrasiche o immuno-mediate (tipo B) e i fattori ereditari che ne influenzano il rischio.

Scope

Quest'area orienta il lettore all'intersezione tra sicurezza dei farmaci e genetica umana: il carico e la classificazione delle reazioni avverse ai farmaci, gli alleli HLA che predispongono a gravi reazioni immuno-mediate, le varianti genetiche farmacocinetiche e farmacodinamiche che modificano l'esposizione e l'effetto, le reazioni idiosincrasiche, le interazioni farmacologiche modulate dal genotipo e il ruolo dei metaboliti chimicamente reattivi. Si tratta di una panoramica di riferimento ed educativa su come i fattori genetici contribuiscono alla tossicità da farmaci e non è una guida alla prescrizione né alla gestione del singolo paziente.

Sub-topics

• Genetic Risk Factors for Adverse Reactions
• HLA-Associated Severe Adverse Reactions
• Idiosyncratic Drug Reactions
• Pharmacogenomics of Drug Interactions
• Reactive Metabolites and Toxicity

Core questions

• Quali reazioni avverse ai farmaci hanno una base genetica identificabile, e quali rimangono inspiegabili?
• Come aumentano il rischio di reazioni specifiche gli alleli HLA e le varianti degli enzimi che metabolizzano i farmaci?
• Quando l'informazione genetica può separare in modo significativo la tossicità dose-dipendente da quella idiosincrasica?
• Come i metaboliti reattivi e l'attivazione immunitaria collegano il genotipo al danno clinico?

Key concepts

• Reazioni avverse di tipo A (dose-dipendenti) versus tipo B (idiosincrasiche)
• Variazione genetica farmacocinetica versus farmacodinamica
• Reazioni immuno-mediate associate agli alleli HLA
• Formazione di metaboliti reattivi e bioattivazione
• Interazioni farmacologiche modulate dal genotipo
• Screening genetico predittivo e implementazione clinica

Mechanisms

I contributi genetici alle reazioni avverse ai farmaci agiscono attraverso diverse vie. Le varianti negli enzimi che metabolizzano i farmaci e nei trasportatori modificano l'esposizione sistemica, cosicché i metabolizzatori lenti accumulano il farmaco originario o metaboliti attivi sviluppando tossicità dose-dipendente, mentre i metabolizzatori ultrarapidi possono generare un eccesso di metabolita attivo. Le varianti nei bersagli farmacologici alterano la sensibilità farmacodinamica. Una via immunologica distinta coinvolge gli alleli dell'antigene leucocitario umano (HLA) che presentano farmaci specifici o loro metaboliti ai linfociti T, scatenando gravi ipersensibilità. Molte reazioni gravi dipendono anche dalla bioattivazione del farmaco a un metabolita chimicamente reattivo che forma addotti con le proteine o provoca stress ossidativo, collegando metabolismo, riconoscimento immunitario e lesione tessutale.

Clinical relevance

Le reazioni avverse ai farmaci sono una causa importante e in parte prevenibile di danno al paziente, e le conoscenze farmacogenomiche hanno reinterpretato alcune reazioni un tempo definite idiosincrasiche come geneticamente prevedibili. Quest'area aiuta il lettore a comprendere perché alcuni pazienti presentano un rischio genetico maggiore e come vengono generati e valutati i dati di screening predittivo; descrive meccanismi ed evidenze e non sostituisce il giudizio clinico, le decisioni prescrittive o la cura individualizzata.

Epidemiology

Le reazioni avverse ai farmaci sono frequenti: un ampio studio prospettico condotto nel Regno Unito ha attribuito circa 1 ricovero su 16 a una reazione avversa, la maggioranza dei quali è stata giudicata almeno potenzialmente evitabile. Le gravi reazioni geneticamente determinate, come l'ipersensibilità all'abacavir o le reazioni cutanee gravi indotte dalla carbamazepina, sono singolarmente meno frequenti ma comportano elevata morbilità e mortalità, e la prevalenza degli alleli di rischio pertinenti varia marcatamente tra le popolazioni di diversa origine ancestrale.

Evidence & guidelines

Le evidenze in quest'area spaziano dalle stime prospettiche di coorte del carico complessivo delle reazioni avverse fino a studi randomizzati di screening come PREDICT-1, che ha dimostrato come lo screening prospettico per HLA-B*57:01 riducesse l'ipersensibilità all'abacavir. Il Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium pubblica linee guida peer-reviewed che traducono le associazioni gene-farmaco verificate in raccomandazioni strutturate, illustrando come i dati genetici si avvicinino alla pratica clinica pur rimanendo al di fuori dell'ambito dei consigli individualizzati qui trattati.

History

Il riconoscimento che alcune reazioni ai farmaci siano ereditarie emerse dalla farmacogenetica della metà del Novecento, ma la fusione moderna con la sicurezza dei farmaci avvenne con gli studi di associazione genome-wide e HLA degli anni 2000. L'identificazione di HLA-B*57:01 per l'ipersensibilità all'abacavir e di HLA-B*15:02 per la sindrome di Stevens-Johnson indotta dalla carbamazepina, seguita dallo studio di screening PREDICT-1, ha stabilito che i test genetici potevano prevenire specifiche reazioni gravi e ha catalizzato lo sviluppo di linee guida per l'implementazione.

Debates

Con quale ampiezza dovrebbe essere applicato lo screening genetico pre-prescrizione?

Lo screening è costo-efficace e raccomandato per alcune coppie gene-farmaco ad alto impatto, ma estendere i test di routine a molte associazioni solleva interrogativi sul valore predittivo, sulle differenze nella frequenza allelica tra popolazioni di diversa origine ancestrale e sui costi di implementazione.

Key figures

• Munir Pirmohamed
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• pirmohamed-2004
• mallal-2008
• wang-2011

Frequently asked questions

Tutte le reazioni avverse ai farmaci hanno una causa genetica?

No. Molte reazioni sono dose-dipendenti o dipendono dall'età, dalla funzionalità d'organo e dai farmaci concomitanti. La farmacogenomica spiega una quota significativa di casi, in particolare alcune gravi reazioni immuno-mediate e quelle correlate al metabolismo, ma rappresenta solo uno dei molteplici fattori contribuenti.

In che modo la farmacogenomica differisce dalla farmacogenetica nel presente contesto?

La farmacogenetica si riferisce tradizionalmente agli effetti di un singolo gene sulla risposta ai farmaci, mentre la farmacogenomica adotta una prospettiva su tutto il genoma; nell'ambito delle reazioni avverse i due termini sono spesso usati in modo intercambiabile per descrivere come la variazione ereditaria influenzi la tossicità da farmaci.