Ekskresi Bilier

Ekskresi bilier adalah eliminasi obat dan metabolit melalui transportasi dari hepatosit ke dalam empedu dan selanjutnya ke usus. Proses ini didorong oleh transporter efluks pada membran kanalikular dan cenderung menangani molekul yang lebih besar, lebih polar, dan terkonjugasi. Karena empedu bermuara ke usus, senyawa yang diekskresikan dapat direabsorpsi, sehingga membentuk daur ulang enterohepatik.

Definition

Ekskresi bilier adalah eliminasi obat dari tubuh melalui sekresi yang dimediasi pembawa melintasi membran kanalikular hepatosit ke dalam empedu, dari mana ia masuk ke usus dan kemudian dieliminasi dalam feses atau direabsorpsi (daur ulang enterohepatik).

Scope

Entri ini mencakup transporter efluks kanalikular yang mensekresikan obat ke dalam empedu, fitur molekuler dan fisikokimia yang mendukung eliminasi bilier dibandingkan eliminasi ginjal, dan fenomena sirkulasi enterohepatik. Entri ini memperlakukan ekskresi bilier sebagai proses farmakokinetik untuk referensi; ini bukan panduan klinis.

Core questions

• Transporter kanalikular mana yang mensekresikan obat dan metabolit ke dalam empedu?
• Sifat molekuler dan fisikokimia apa yang mendukung ekskresi bilier dibandingkan ekskresi ginjal?
• Bagaimana resirkulasi enterohepatik memperpanjang waktu tinggal obat dalam tubuh?
• Bagaimana pengambilan hepatik dan efluks kanalikular bersama-sama menentukan laju klirens bilier?

Key concepts

• Transporter efluks kanalikular
• P-glikoprotein dan BCRP
• Protein terkait resistensi multidrug 2
• Metabolit terkonjugasi
• Ambang batas berat molekul dan polaritas
• Sirkulasi enterohepatik
• Klirens bilier

Mechanisms

Setelah obat diambil ke dalam hepatosit dan seringkali terkonjugasi, pompa efluks yang bergantung pada ATP pada membran kanalikular (menghadap empedu) memindahkannya melawan gradien konsentrasi ke dalam empedu. P-glikoprotein, protein resistensi kanker payudara, dan protein terkait resistensi multidrug 2 adalah eksportir utama, dengan preferensi substrat yang dibentuk oleh ukuran, muatan, dan konjugasi; senyawa yang lebih besar dan lebih polar atau terkonjugasi cenderung mendukung jalur bilier. Empedu mengalir ke usus kecil, di mana beberapa obat yang diekskresikan dieliminasi dalam feses sementara obat terkonjugasi dapat dihidrolisis oleh bakteri usus kembali ke senyawa induk dan direabsorpsi, kembali ke hati. Sirkulasi enterohepatik ini dapat memperpanjang waktu tinggal dalam tubuh dan menghasilkan puncak sekunder dalam profil konsentrasi-waktu. Klirens bilier secara keseluruhan mencerminkan tindakan gabungan pengambilan sinusoidal dan efluks kanalikular.

Clinical relevance

Ekskresi bilier menjelaskan mengapa beberapa obat dibersihkan terutama ke dalam feses daripada urin, mengapa perubahan genetik atau farmakologis pada transporter kanalikular mengubah eliminasi, dan mengapa daur ulang enterohepatik dapat memperpanjang efek obat. Topik ini mendukung interpretasi studi disposisi dan interaksi obat; ini menjelaskan mekanisme untuk referensi dan bukan dasar untuk dosis individual.

Evidence & guidelines

Transporter efluks kanalikular yang bertanggung jawab atas sekresi bilier dikatalogkan dalam tinjauan konsensus dari International Transporter Consortium, yang juga membingkai perannya dalam pengembangan obat. Koordinasi pengambilan hepatik dengan efluks kanalikular dibahas dalam tinjauan transporter seperti Niemi dan rekan, dan integrasi proses-proses ini ke dalam konsep klirens dibahas oleh teks farmakokinetik standar.

History

Ekskresi bilier telah lama dikenal secara fisiologis, tetapi dasar molekulernya diklarifikasi mulai tahun 1990-an dengan kloning transporter kaset pengikat ATP kanalikular seperti P-glikoprotein, MRP2, dan BCRP. Integrasi sistem efluks ini dengan transporter pengambilan hepatik ke dalam kerangka disposisi hepatobilier yang koheren menyusul pada tahun 2000-an dan diringkas dalam tinjauan International Transporter Consortium.

Key figures

• Kathleen Giacomini
• Dietrich Keppler
• Yuichi Sugiyama

Seminal works

• giacomini-2010
• niemi-2011
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

Jenis obat apa yang terutama diekskresikan dalam empedu daripada urin?

Molekul yang lebih besar, lebih polar, dan terkonjugasi cenderung mendukung ekskresi bilier, karena transporter efluks kanalikular yang mensekresikan obat ke dalam empedu menangani substrat ini dengan baik, sedangkan senyawa kecil yang larut dalam air biasanya dibersihkan melalui ginjal.

Apa itu sirkulasi enterohepatik?

Ini adalah daur ulang obat yang diekskresikan ke dalam empedu, dikirim ke usus, dan kemudian direabsorpsi kembali ke dalam darah, yang dapat memperpanjang berapa lama obat tetap berada dalam tubuh dan menghasilkan puncak konsentrasi sekunder.