Interaksi Obat yang Dimediasi Transporter

Interaksi obat yang dimediasi transporter terjadi ketika satu obat mengubah aktivitas protein transpor membran – seperti P-glikoprotein atau polipeptida pengangkut anion organik (OATP) – yang memindahkan obat lain melintasi membran sel di usus, hati, ginjal, atau sawar darah-otak. Dengan menghambat atau menginduksi transporter ambilan (uptake) dan efluks ini, obat pelaku dapat mengubah absorpsi, distribusi, dan eliminasi obat korban secara independen dari perubahan metabolisme apa pun.

Definition

Interaksi obat yang dimediasi transporter adalah perubahan dalam farmakokinetik satu obat yang disebabkan oleh efek obat lain pada protein transpor membran yang memediasi ambilan atau efluks obat pertama melintasi sawar biologis.

Scope

Topik ini mencakup keluarga transporter ambilan dan efluks utama yang relevan dengan disposisi obat, jaringan tempat mereka mengatur absorpsi dan eliminasi, bagaimana penghambatan atau induksi transporter mengubah paparan substrat, dan bagaimana interaksi ini dibedakan dari interaksi berbasis enzim. Ini adalah topik referensi mekanistik, bukan panduan dosis.

Core questions

• Transporter ambilan dan efluks mana yang paling memengaruhi disposisi obat?
• Bagaimana penghambatan atau induksi transporter mengubah paparan substrat?
• Bagaimana interaksi transporter dapat dibedakan dari interaksi metabolik?
• Di mana dalam tubuh transporter ini mengontrol absorpsi dan eliminasi?

Key concepts

• Transporter efluks (P-glikoprotein, BCRP)
• Transporter ambilan (OATP, OAT, OCT)
• Obat korban (substrat) dan pelaku
• Jaringan sawar: usus, hati, ginjal, sawar darah-otak
• Penghambatan dan induksi transporter
• Tumpang tindih transpor dan metabolisme
• Transporter penting secara klinis yang menarik bagi regulasi

Mechanisms

Transporter membran secara luas terbagi menjadi pompa efluks dari keluarga kaset pengikat ATP (ATP-binding cassette), seperti P-glikoprotein dan BCRP, dan pembawa ambilan dari keluarga pembawa zat terlarut (solute carrier), seperti OATP, OAT, dan OCT. Mereka diekspresikan di lokasi yang mengontrol masuk dan keluarnya obat – dinding usus, hepatosit, tubulus ginjal, dan sawar darah-otak – sehingga mengubah aktivitasnya akan menggeser di mana dan seberapa cepat obat bergerak (International Transporter Consortium, 2010). Obat pelaku yang menghambat transporter ambilan dapat mengurangi bersihan hepatik atau ginjal dari substrat korban dan meningkatkan paparan plasmanya, sementara penghambatan efluks usus dapat meningkatkan absorpsi oral; induksi memiliki efek sebaliknya. Karena beberapa obat ditangani oleh transporter dan enzim metabolisme, transpor dan metabolisme seringkali bekerja sama, dan upaya konsensus telah mengkatalogkan transporter yang paling penting secara klinis (Giacomini et al., 2018; Zamek-Gliszczynski et al., 2022).

Clinical relevance

Interaksi yang dimediasi transporter adalah penyebab yang telah mapan dari perubahan signifikan secara klinis dalam paparan obat dan merupakan fokus yang diakui dalam evaluasi interaksi obat dan farmakovigilans. Entri ini menjelaskan biologi transpor yang mendasarinya untuk referensi dan edukasi; ini menjelaskan mekanisme dan bukan merupakan sumber rekomendasi dosis atau pengobatan.

Evidence & guidelines

Bidang ini didasarkan pada makalah putih Konsorsium Transporter Internasional, yang mengidentifikasi transporter yang penting secara klinis dan menginformasikan ekspektasi regulasi untuk mengevaluasi interaksi berbasis transporter selama pengembangan obat (International Transporter Consortium, 2010; Giacomini et al., 2018; Zamek-Gliszczynski et al., 2022).

History

Meskipun transpor membran telah lama dipelajari dalam fisiologi, peran sentralnya dalam disposisi dan interaksi obat dikonsolidasikan pada tahun 2000-an, yang berpuncak pada sintesis Konsorsium Transporter Internasional tahun 2010 yang membingkai transporter sebagai penentu pengembangan obat. Pembaruan konsorsium berturut-turut telah memperluas daftar transporter yang dianggap penting secara klinis.

Key figures

• Kathleen M. Giacomini
• Maciej J. Zamek-Gliszczynski
• Kim L. R. Brouwer

Seminal works

• itc-2010
• giacomini-2018
• zamek-gliszczynski-2022

Frequently asked questions

Bagaimana interaksi transporter berbeda dari interaksi enzim?

Interaksi enzim mengubah seberapa cepat obat dimetabolisme secara kimiawi, sementara interaksi transporter mengubah bagaimana obat dipindahkan melintasi membran – memengaruhi absorpsi, distribusi jaringan, dan ekskresi – tanpa harus mengubah metabolismenya.

Apa fungsi P-glikoprotein dalam interaksi obat?

P-glikoprotein adalah pompa efluks yang mendorong obat substrat keluar dari sel; menghambatnya dapat meningkatkan absorpsi dan paparan jaringan obat, sedangkan menginduksinya dapat menurunkan paparan.