Pensinyalan dan Transkripsi STAT

Protein STAT (signal transducer and activator of transcription) adalah faktor transkripsi sitoplasma laten yang membawa sinyal langsung dari reseptor sitokin dan faktor pertumbuhan permukaan sel ke nukleus. Setelah kinase Janus (JAK) terkait reseptor memfosforilasi mereka, STAT berdimerisasi, memasuki nukleus, dan mengaktifkan gen target, menjadikan jalur JAK-STAT salah satu jalur sinyal-ke-transkripsi paling langsung dalam biologi sel.

Definition

Pensinyalan STAT adalah jalur di mana pengikatan ligan ke reseptor sitokin atau faktor pertumbuhan mengaktifkan tirosin kinase JAK yang terkait reseptor, yang memfosforilasi protein STAT; STAT yang terfosforilasi berdimerisasi, bertranslokasi ke nukleus, dan mengikat elemen DNA spesifik untuk mengatur transkripsi.

Scope

Entri ini mencakup arsitektur jalur JAK-STAT, siklus aktivasi protein STAT, program gen yang mereka kendalikan dalam imunitas dan pertumbuhan, serta bagaimana sistem ini diatur dan menjadi tidak berfungsi dalam penyakit. Ini adalah materi referensi mekanistik, bukan panduan klinis.

Core questions

• Bagaimana reseptor yang tidak memiliki aktivitas kinase intrinsik mentransmisikan sinyal ke nukleus?
• Apa yang memberikan spesifisitas di antara anggota keluarga STAT yang berbeda?
• Bagaimana aktivitas STAT dimatikan setelah respons?
• Mengapa aktivasi STAT yang persisten dikaitkan dengan kanker dan inflamasi?

Key concepts

• Faktor transkripsi sitoplasma laten
• Janus kinase (JAK)
• Fosforilasi tirosin dan dimerisasi domain SH2
• Translokasi nuklir dan pengikatan DNA
• Pensinyalan interferon dan sitokin
• Regulasi negatif oleh SOCS dan fosfatase
• Aktivasi STAT3 konstitutif pada kanker

Mechanisms

Sitokin atau faktor pertumbuhan mengikat reseptornya, menyatukan rantai reseptor dan mengaktifkan JAK yang menempel pada ekor sitoplasma mereka. JAK memfosforilasi residu tirosin pada reseptor dan pada protein STAT yang direkrut. STAT yang terfosforilasi menggunakan domain SH2 mereka untuk berdimerisasi, bertranslokasi ke nukleus, dan mengikat elemen respons spesifik sekuens untuk mendorong transkripsi gen target (Darnell et al., 1994). Jalur ini mendasari respons seluler terhadap interferon dan banyak sitokin lainnya (Stark et al., 1998). Sinyal diakhiri oleh fosfatase dan oleh protein SOCS yang diinduksi sebagai penghambat umpan balik. Karena logika aktivasi kinase yang digabungkan dengan reseptor yang sama mendasari pensinyalan faktor pertumbuhan yang lebih luas, JAK-STAT sering dibahas bersama jalur tirosin kinase reseptor (Lemmon & Schlessinger, 2010).

Clinical relevance

Aktivasi protein STAT yang menyimpang dan persisten, terutama STAT3, diamati pada banyak kanker dan menghubungkan inflamasi dengan biologi tumor (Yu et al., 2009), dan defek bawaan pada komponen JAK-STAT menyebabkan imunodefisiensi. Entri ini merangkum asosiasi tersebut sebagai pengetahuan referensi; tidak memberikan rekomendasi diagnostik atau pengobatan.

Evidence & guidelines

Pemahaman tentang pensinyalan STAT didasarkan pada studi biokimia dan genetik yang disintesis dalam tinjauan utama; jalur ini adalah ilmu referensi daripada subjek pedoman praktik klinis. Tinjauan yang dikutip merangkum mekanisme konsensus dan asosiasi penyakitnya.

History

Jalur JAK-STAT ditemukan pada awal 1990-an melalui studi tentang bagaimana interferon menginduksi gen, sebuah pekerjaan yang mengidentifikasi protein STAT sebagai efektor nuklir langsung dan JAK sebagai kinase pengaktif. Kerangka kerja ini, yang dikonsolidasikan oleh Darnell, Stark, Kerr, dan rekan-rekannya, dengan cepat digeneralisasi dari interferon ke berbagai sitokin dan faktor pertumbuhan.

Key figures

• James E. Darnell
• George R. Stark
• Ian M. Kerr
• Robert D. Schreiber

Seminal works

• darnell-1994
• stark-1998
• yu-2009

Frequently asked questions

Apa kepanjangan dari STAT?

STAT adalah singkatan dari signal transducer and activator of transcription, yang mencerminkan bahwa protein yang sama baik menyampaikan sinyal dari reseptor maupun bertindak sebagai faktor transkripsi di nukleus.

Bagaimana jalur JAK-STAT berbeda dari jalur dengan banyak langkah perantara?

Jalur ini sangat langsung: faktor transkripsi itu sendiri difosforilasi pada reseptor dan kemudian langsung bergerak ke nukleus, tanpa kaskade panjang pembawa pesan terpisah di antaranya.