Reseptor Tirosin Kinase

Reseptor tirosin kinase (RTK) adalah famili besar reseptor permukaan sel satu-lintasan yang domain sitoplasmanya mengkatalisis transfer fosfat ke residu tirosin. Pengikatan ligan mengaktifkan kinase, dan fosfotirosin yang dihasilkan bertindak sebagai kode perekrutan untuk protein pensinyalan hilir, menjadikan RTK transduser utama sinyal pertumbuhan, diferensiasi, dan metabolisme.

Definition

Reseptor tirosin kinase adalah reseptor transmembran dengan domain protein-tirosin kinase intrinsik yang, setelah pengikatan ligan, mengalami autofosforilasi dan memfosforilasi substrat pada tirosin, sehingga memulai pensinyalan intraseluler.

Scope

Entri ini mencakup arsitektur bersama RTK (wilayah pengikat ligan ekstraseluler, heliks transmembran tunggal, domain kinase intraseluler), mekanisme aktivasi yang diinduksi ligan dan trans-autofosforilasi, perekrutan efektor berbasis fosfotirosin, dan kaskade hilir utama. Ini adalah topik referensi biokimia dan tidak menawarkan rekomendasi klinis.

Core questions

• Fitur struktural apa yang mendefinisikan famili reseptor tirosin kinase?
• Bagaimana pengikatan ligan mengubah kinase dari tidak aktif menjadi aktif?
• Bagaimana situs autofosforilasi mengkode perekrutan protein hilir?
• Kaskade pensinyalan mana yang diaktifkan RTK dan bagaimana mereka dimatikan?

Key concepts

• Arsitektur transmembran satu-lintasan
• Domain tirosin kinase intrinsik
• Dimerisasi yang diinduksi ligan
• Trans-autofosforilasi
• Situs dok fosfotirosin
• Efektor domain SH2 dan PTB
• Kaskade RAS-MAPK dan PI3K-AKT
• Downregulasi reseptor oleh endositosis

Key theories

Trans-autofosforilasi setelah dimerisasi

Dimerisasi atau oligomerisasi yang diinduksi ligan menyatukan dua domain kinase sehingga masing-masing memfosforilasi yang lain, melepaskan autoinhibisi loop aktivasi dan menghasilkan situs dok fosfotirosin yang memulai pensinyalan hilir.

Mechanisms

RTK terdiri dari wilayah pengikat ligan ekstraseluler, heliks tunggal yang melintasi membran, dan domain tirosin kinase sitoplasma. Dalam keadaan istirahat, kinase dijaga tidak aktif oleh interaksi autoinhibitori, seringkali melibatkan loop aktivasi. Pengikatan ligan mendorong dimerisasi reseptor (atau mereorganisasi dimer yang sudah terbentuk), memposisikan kedua domain kinase sehingga saling memfosforilasi secara trans; fosforilasi loop aktivasi menstabilkan konformasi aktif, dan autofosforilasi tambahan pada tirosin jukstamembran dan C-terminal menciptakan situs dok. Protein yang mengandung domain SH2 atau PTB — adaptor seperti GRB2 dan enzim seperti PI3K dan PLCγ — mengikat fosfotirosin ini dan menyebarkan sinyal melalui kaskade RAS-MAPK dan PI3K-AKT. Pensinyalan diakhiri oleh tirosin fosfatase dan oleh endositosis yang diinduksi ligan serta degradasi reseptor.

Clinical relevance

Aktivasi RTK konstitutif — melalui amplifikasi gen, mutasi, atau fusi — adalah pendorong berulang pada banyak kanker, dan RTK adalah target dari banyak penghambat kinase dan antibodi. Entri ini menjelaskan biokimia famili reseptor dan bukan merupakan dasar untuk diagnosis atau pengobatan.

History

RTK didefinisikan secara molekuler pada tahun 1980-an ketika kloning mengungkapkan bahwa reseptor faktor pertumbuhan epidermal dan reseptor faktor pertumbuhan terkait membawa aktivitas tirosin kinase intrinsik yang homolog dengan produk onkogen tertentu. Sintesis tahun 1990 oleh Ullrich dan Schlessinger membingkai logika aktivasi, dan pekerjaan struktural serta biokimia selanjutnya mengklarifikasi bagaimana dimerisasi, pelepasan autoinhibisi, dan dok fosfotirosin mengubah pengikatan menjadi pensinyalan.

Key figures

• Axel Ullrich
• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Stevan Hubbard

Seminal works

• ullrich-1990
• lemmon-2010
• hubbard-2000

Frequently asked questions

Apa sebenarnya yang difosforilasi oleh domain kinase reseptor?

Ini mentransfer fosfat ke residu tirosin — baik pada reseptor itu sendiri (autofosforilasi) maupun pada protein substrat hilir — dan fosfotirosin yang dihasilkan berfungsi sebagai situs pengikat yang merekrut protein pensinyalan.

Mengapa dimerisasi mengaktifkan kinase?

Pemasangan dua domain kinase memungkinkan masing-masing memfosforilasi yang lain secara trans, yang melepaskan autoinhibisi yang menjaga kinase terisolasi tidak aktif dan menguncinya ke dalam konformasi aktif.