Reseptor Faktor Pertumbuhan

Reseptor faktor pertumbuhan adalah protein permukaan sel yang mengikat faktor pertumbuhan polipeptida yang disekresikan — seperti faktor pertumbuhan epidermal, faktor pertumbuhan yang berasal dari trombosit, dan faktor pertumbuhan mirip insulin — dan mengubah ikatan tersebut menjadi sinyal intraseluler yang mengendalikan proliferasi, kelangsungan hidup, diferensiasi, dan migrasi sel. Sebagian besar adalah protein transmembran satu lintasan dengan aktivitas kinase intrinsik atau terkait.

Definition

Reseptor faktor pertumbuhan adalah reseptor permukaan sel yang mengikat faktor pertumbuhan spesifik yang disekresikan dan mentransduksi sinyal tersebut — biasanya melalui aktivitas kinase intraseluler — menjadi program pertumbuhan, pembelahan, kelangsungan hidup, atau diferensiasi sel.

Scope

Entri ini mencakup famili reseptor faktor pertumbuhan polipeptida, peristiwa pengikatan ligan yang mengaktifkannya, jalur hilir yang mereka libatkan (terutama kaskade RAS-MAPK dan PI3K-AKT), dan logika umum di mana sinyal pertumbuhan pada permukaan sel menjadi respons proliferatif atau kelangsungan hidup. Ini memperlakukan reseptor faktor pertumbuhan sebagai topik biokimia; ini bukan panduan klinis.

Core questions

• Famili reseptor mana yang memediasi respons terhadap faktor pertumbuhan polipeptida utama?
• Bagaimana pengikatan ligan mengaktifkan keluaran sinyal intraseluler reseptor?
• Jalur hilir mana yang menerjemahkan sinyal faktor pertumbuhan menjadi proliferasi atau kelangsungan hidup?
• Bagaimana pensinyalan faktor pertumbuhan biasanya dihambat, dan apa yang terjadi jika tidak?

Key concepts

• Faktor pertumbuhan polipeptida sebagai ligan
• Autofosforilasi reseptor
• Perekrutan adaptor dan efektor
• Jalur proliferatif RAS-MAPK
• Jalur kelangsungan hidup PI3K-AKT
• Reseptor insulin dan IGF
• Penghentian sinyal dan internalisasi reseptor

Key theories

Aktivasi reseptor oleh oligomerisasi yang diinduksi ligan

Pengikatan faktor pertumbuhan mereorganisasi atau mendimerisasi reseptornya, menempatkan domain katalitik intraseluler sehingga mereka dapat autofosforilasi dan merekrut protein pensinyalan, sehingga menghubungkan isyarat pertumbuhan eksternal dengan kaskade kinase internal.

Mechanisms

Faktor pertumbuhan yang disekresikan mengikat daerah ekstraseluler reseptornya, mendorong dimerisasi atau reorganisasi konformasi yang mengaktifkan aktivitas kinase sitoplasma reseptor. Reseptor mengalami autofosforilasi pada residu tirosin, menciptakan situs dok untuk protein adaptor (seperti GRB2) dan enzim yang mengandung domain SH2 dan PTB. Ini merekrut faktor pertukaran guanin-nukleotida dan lipid kinase, melibatkan kaskade RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK) yang mendorong proliferasi dan sumbu PI3K-AKT yang meningkatkan kelangsungan hidup dan metabolisme. Reseptor insulin dan IGF-1 adalah dimer terhubung disulfida konstitutif yang menggunakan relai protein dok terfosforilasi (IRS). Pensinyalan biasanya dihambat oleh fosfatase, oleh endositosis dan degradasi reseptor, dan oleh lingkaran umpan balik negatif.

Clinical relevance

Karena reseptor faktor pertumbuhan mengatur proliferasi dan kelangsungan hidup, aktivasi konstitutifnya melalui ekspresi berlebihan atau mutasi adalah fitur berulang dari kanker, dan beberapa famili reseptor adalah target terapi yang disetujui. Entri ini menjelaskan biologi yang mendasari dan tidak memberikan rekomendasi diagnostik atau pengobatan.

History

Pengakuan pada tahun 1980-an bahwa reseptor faktor pertumbuhan epidermal dan protein terkait membawa aktivitas tirosin kinase intrinsik — dan bahwa beberapa onkogen virus berasal dari reseptor tersebut — menghubungkan pensinyalan faktor pertumbuhan dengan kanker dan memotivasi pembedahan molekuler di bidang ini. Pekerjaan selanjutnya memetakan arsitektur adaptor-dan-kaskade yang menghubungkan reseptor ke RAS-MAPK dan PI3K-AKT, dan merinci relai reseptor insulin/IGF yang khas.

Key figures

• Axel Ullrich
• Joseph Schlessinger
• C. Ronald Kahn
• Michael Karin

Seminal works

• ullrich-1990
• lemmon-2010
• chang-2001

Frequently asked questions

Apakah semua reseptor faktor pertumbuhan adalah tirosin kinase?

Sebagian besar reseptor faktor pertumbuhan polipeptida yang telah dikarakterisasi dengan baik adalah reseptor tirosin kinase atau sangat terkait dengan aktivitas kinase, tetapi kategori yang lebih luas juga mencakup reseptor yang memberi sinyal melalui kinase terkait daripada domain katalitik intrinsik.

Bagaimana satu faktor pertumbuhan menghasilkan sinyal proliferasi dan kelangsungan hidup?

Reseptor yang teraktivasi merekrut beberapa efektor sekaligus; cabang RAS-MAPK terutama mendorong proliferasi sementara cabang PI3K-AKT meningkatkan kelangsungan hidup dan metabolisme, sehingga satu peristiwa pengikatan dapat melibatkan beberapa keluaran secara paralel.