Jalur Pensinyalan NF-kappaB

NF-kappaB adalah keluarga faktor transkripsi yang berada di pusat respons inflamasi, imun, dan stres. Dalam sel yang tidak aktif, ia tetap tidak aktif di sitoplasma oleh protein penghambat (IkappaB); sinyal yang memicu degradasi IkappaB melepaskan NF-kappaB untuk masuk ke nukleus dan mengaktifkan gen untuk inflamasi, kelangsungan hidup sel, dan pertahanan imun.

Definition

Pensinyalan NF-kappaB adalah jalur di mana suatu stimulus mengaktifkan kompleks IkappaB kinase, yang mengarah pada fosforilasi dan degradasi proteasomal penghambat IkappaB; dimer NF-kappaB yang terbebas kemudian bertranslokasi ke nukleus dan mengikat elemen DNA kappaB untuk mengatur transkripsi gen inflamasi dan kelangsungan hidup.

Scope

Entri ini mencakup jalur aktivasi NF-kappaB kanonik dan non-kanonik, mekanisme degradasi penghambat yang mengontrolnya, program gen yang diinduksinya, dan hubungan jalur ini dengan inflamasi kronis dan kanker. Ini adalah materi referensi tentang mekanisme, bukan saran klinis.

Core questions

• Bagaimana NF-kappaB tetap tidak aktif sampai sinyal tiba?
• Apa yang membedakan jalur aktivasi kanonik dari non-kanonik?
• Bagaimana satu jalur menghasilkan program gen yang beragam dan spesifik stimulus?
• Mengapa aktivasi NF-kappaB kronis menghubungkan inflamasi dengan kanker?

Key concepts

• Sekuestrasi penghambat (IkappaB)
• Kompleks IkappaB kinase (IKK)
• Degradasi proteasomal yang diatur
• Jalur kanonik dan non-kanonik
• Elemen respons kappaB
• Induksi gen inflamasi dan pro-survival
• Umpan balik negatif melalui resintesis IkappaBalpha

Mechanisms

Dalam sel yang tidak terstimulasi, dimer NF-kappaB terikat oleh protein IkappaB yang menutupi sinyal lokalisasi nukleusnya. Berbagai macam stimulus, termasuk sitokin inflamasi dan produk mikroba, mengaktifkan kompleks IkappaB kinase (IKK), yang memfosforilasi IkappaB dan menandainya untuk ubikuitinasi dan penghancuran proteasomal. NF-kappaB yang terbebas kemudian bergerak ke nukleus dan mengikat elemen kappaB untuk menginduksi gen target (Hayden & Ghosh, 2008). Jalur kanonik bergantung pada IKK-beta dan degradasi IkappaB yang cepat, sementara jalur non-kanonik memproses protein prekursor untuk melepaskan dimer yang berbeda (Oeckinghaus & Ghosh, 2009). Respons ini bersifat membatasi diri, sebagian karena NF-kappaB menginduksi resintesis penghambatnya sendiri.

Clinical relevance

Karena NF-kappaB mendorong ekspresi gen inflamasi dan anti-apoptosis, aktivitas yang berkelanjutan terlibat dalam inflamasi kronis dan dalam hubungan antara inflamasi dan perkembangan tumor (Coussens & Werb, 2002). Entri ini menyajikan asosiasi tersebut sebagai pengetahuan latar belakang dan bukan panduan untuk diagnosis atau pengobatan.

Evidence & guidelines

Jalur ini didefinisikan oleh studi biokimia, genetik, dan struktural ekstensif yang diringkas dalam tinjauan otoritatif; ini adalah ilmu referensi daripada subjek pedoman klinis. Tinjauan yang dikutip mewakili pandangan konsensus tentang mekanisme dan hubungan penyakitnya.

History

NF-kappaB pertama kali diidentifikasi pada pertengahan 1980-an sebagai faktor nuklir yang mengikat penguat rantai ringan imunoglobulin kappa dalam sel B, kemudian dikenal sebagai regulator terinduksi yang ada di banyak jenis sel. Pekerjaan selanjutnya mendefinisikan penghambat IkappaB dan kompleks IKK, membangun paradigma degradasi penghambat yang sekarang mengatur pemahaman tentang jalur tersebut.

Key figures

• David Baltimore
• Sankar Ghosh
• Matthew S. Hayden
• Lisa M. Coussens

Seminal works

• hayden-2008
• oeckinghaus-2009

Frequently asked questions

Bagaimana NF-kappaB diaktifkan begitu cepat setelah sinyal?

Tidak perlu dibuat baru; ia sudah ada di sitoplasma yang dipegang oleh penghambat, sehingga mendegradasi penghambat tersebut melepaskan NF-kappaB yang sudah ada sebelumnya untuk bertindak dalam hitungan menit.

Jenis gen apa yang diaktifkan NF-kappaB?

Terutama gen yang terlibat dalam inflamasi, pertahanan imun, dan kelangsungan hidup sel, itulah sebabnya ia menjadi pusat pertahanan inang dan, ketika aktif secara kronis, untuk penyakit inflamasi.