Pensinyalan Transforming Growth Factor Beta

Jalur transforming growth factor beta (TGF-beta) mengubah ligan ekstraseluler menjadi respons transkripsi nuklir melalui protein SMAD. Pengikatan ligan mengaktifkan sepasang reseptor serin/treonin kinase yang memfosforilasi SMAD yang diatur reseptor; ini berpasangan dengan SMAD umum, memasuki nukleus, dan mengatur gen yang mengontrol penghentian pertumbuhan, diferensiasi, dan produksi matriks ekstraseluler.

Definition

Pensinyalan TGF-beta adalah jalur di mana ligan famili TGF-beta merakit reseptor serin/treonin kinase tipe II dan tipe I; reseptor tipe I yang teraktivasi memfosforilasi SMAD yang diatur reseptor, yang berikatan kompleks dengan SMAD4 mediator umum, berpindah ke nukleus, dan mengatur transkripsi gen target bekerja sama dengan faktor-faktor lain.

Scope

Entri ini mencakup modul ligan-reseptor TGF-beta, aktivasi SMAD dan siklus transpor nuklir, program gen yang bergantung pada konteks yang dikendalikan oleh jalur ini, dan peran gandanya dalam penyakit. Ini adalah materi referensi tentang mekanisme, bukan panduan klinis.

Core questions

• Bagaimana reseptor serin/treonin kinase mengirimkan sinyal ke nukleus?
• Apa peran protein SMAD dalam membawa sinyal?
• Bagaimana jalur yang sama menghasilkan hasil yang berlawanan dalam konteks yang berbeda?
• Mengapa TGF-beta dapat bertindak sebagai penekan tumor dan pendorong tumor?

Key concepts

• Ligand superfamili TGF-beta
• Reseptor serin/treonin kinase tipe I dan tipe II
• SMAD yang diatur reseptor (R-SMAD)
• SMAD4 mediator umum
• Translokaasi nuklir SMAD dan kofaktor
• Keluaran transkripsi yang bergantung pada konteks
• Penghambatan pertumbuhan dan regulasi matriks ekstraseluler

Mechanisms

Ligan TGF-beta menyatukan reseptor serin/treonin kinase tipe II dan tipe I; reseptor tipe II yang secara konstitutif aktif memfosforilasi dan mengaktifkan reseptor tipe I, yang pada gilirannya memfosforilasi SMAD yang diatur reseptor. R-SMAD ini berasosiasi dengan SMAD4 mediator umum, terakumulasi di nukleus, dan mengikat DNA bersama dengan faktor transkripsi dan kofaktor lain untuk mengatur gen target (Shi & Massague, 2003). Program gen yang sebenarnya sangat bergantung pada konteks, dibentuk oleh faktor-faktor pasangan dan keadaan kromatin yang ada dalam sel tertentu, itulah sebabnya TGF-beta dapat menghasilkan penghentian pertumbuhan dalam satu pengaturan dan respons yang sangat berbeda dalam pengaturan lain (Massague, 2012). Jalur ini diatur pada berbagai tingkatan, termasuk SMAD penghambat yang memberikan umpan balik negatif.

Clinical relevance

Pensinyalan TGF-beta memiliki peran ganda yang telah dijelaskan dengan baik dalam kanker, menghambat pertumbuhan tumor awal namun mendorong invasi dan penghindaran kekebalan di kemudian hari, dan merupakan pendorong utama fibrosis jaringan (Massague, 2012). Entri ini menyajikan asosiasi tersebut sebagai latar belakang referensi dan bukan dasar untuk keputusan diagnostik atau pengobatan.

Evidence & guidelines

Jalur ini ditetapkan melalui studi biokimia, struktural, dan genetik yang disintesis dalam tinjauan utama dan merupakan ilmu referensi daripada subjek pedoman klinis. Tinjauan yang dikutip mewakili mekanisme konsensus dan kaitannya dengan penyakit.

History

TGF-beta dinamai karena identifikasi awalnya sebagai faktor yang mampu mengubah sel-sel tertentu dalam kultur, tetapi reseptornya kemudian ditemukan sebagai serin/treonin kinase, kelas yang tidak biasa untuk reseptor pensinyalan. Penemuan protein SMAD pada tahun 1990-an mengungkapkan bagaimana reseptor terhubung ke nukleus dan menetapkan kerangka kerja reseptor-ke-SMAD-ke-transkripsi yang digunakan saat ini.

Key figures

• Joan Massague
• Yigong Shi
• Rik Derynck

Seminal works

• shi-2003
• massague-2012

Frequently asked questions

Apa itu protein SMAD?

SMAD adalah pembawa pesan intraseluler dari jalur TGF-beta: SMAD yang diatur reseptor difosforilasi pada reseptor yang teraktivasi, kemudian berpasangan dengan SMAD4 dan bergerak ke nukleus untuk mengatur transkripsi.

Mengapa TGF-beta digambarkan memiliki efek yang berlawanan dalam kanker?

Hasilnya tergantung pada konteks seluler; pada tahap awal cenderung menghambat pertumbuhan sel, sedangkan pada tumor stadium lanjut dapat mendorong invasi dan penghindaran kekebalan, sehingga sinyal yang sama menghasilkan hasil yang kontras.