Duplikasi Segmental dan Daerah Gangguan Genomik

Duplikasi segmental—juga disebut pengulangan salinan rendah—adalah blok DNA, biasanya lebih dari satu kilobase, yang terjadi dalam dua atau lebih salinan yang hampir identik di lokasi genomik yang berbeda. Dengan menyediakan rentangan panjang identitas sekuens yang tinggi, mereka bertindak sebagai substrat untuk rekombinasi homolog non-alelik, menjadikan daerah yang mereka batasi rentan terhadap delesi dan duplikasi berulang dan menimbulkan kelas gangguan genomik yang didorong oleh arsitektur yang dapat dikenali.

Definition

Duplikasi segmental adalah segmen DNA, secara konvensional lebih panjang dari satu kilobase dan berbagi identitas sekuens lebih dari sekitar 90 persen, yang hadir dalam lebih dari satu salinan di genom; ketika mereka mengapit daerah unik, mereka menciptakan arsitektur yang menjadikannya rentan terhadap penataan ulang struktural berulang.

Scope

Topik ini mencakup apa itu duplikasi segmental, bagaimana panjang dan identitas sekuensnya menjadikannya substrat rekombinasi, dan bagaimana penataan ulang berulang yang dihasilkan mendefinisikan daerah gangguan genomik. Ini memperlakukan arsitektur genom dan kerentanan penataan ulang sebagai topik metodologis dan biologis; ini tidak memberikan panduan diagnostik atau manajemen untuk kondisi spesifik apa pun.

Core questions

• Apa yang mendefinisikan duplikasi segmental dalam hal panjang dan identitas sekuens?
• Bagaimana duplikasi yang mengapit memediasi delesi dan duplikasi berulang?
• Apa yang membuat daerah genomik menjadi 'titik panas penataan ulang' yang berulang?
• Mengapa gangguan genomik berulang berbagi titik putus di antara individu yang tidak terkait?

Key concepts

• Duplikasi segmental / pengulangan salinan rendah
• Ambang batas identitas sekuens
• Substrat rekombinasi homolog non-alelik
• Titik panas penataan ulang berulang
• Delesi dan duplikasi timbal balik
• Daerah gangguan genomik
• Arsitektur genom

Key theories

Penataan ulang berulang yang didorong oleh arsitektur

Daerah yang diapit oleh duplikasi segmental berorientasi langsung rentan terhadap delesi berulang dan duplikasi timbal balik melalui rekombinasi homolog non-alelik antara pengulangan yang mengapit, sehingga titik putus berulang dalam duplikasi di seluruh kasus independen.

Mechanisms

Duplikasi segmental penting karena sifat sekuensnya. Ketika dua salinan panjang dan sangat identik serta terletak dalam orientasi yang sama di kedua sisi interval unik, mesin rekombinasi dapat salah menyelaraskannya—memasangkan satu salinan dengan yang lain daripada dengan alel aslinya—dan menyelesaikan persilangan sehingga daerah di antaranya dihapus pada satu produk dan diduplikasi pada produk timbal balik. Karena titik putus (breakpoint) jatuh dalam duplikasi itu sendiri, delesi dan duplikasi yang sama berulang pada individu yang tidak terkait, menghasilkan pasangan timbal balik gangguan genomik berulang yang menjadi ciri daerah kaya arsitektur.

Clinical relevance

Kondisi mikrodelasi dan mikro-duplikasi berulang berkelompok di daerah yang diapit oleh duplikasi segmental, itulah sebabnya arsitektur genom informatif saat menafsirkan temuan struktural dalam ilmu kesehatan. Entri ini menjelaskan dasar arsitektur penataan ulang berulang sebagai konsep referensi dan bukan dasar untuk diagnosis atau pengobatan individu.

Epidemiology

Analisis seluruh genom oleh Bailey dan rekan menemukan bahwa duplikasi segmental baru-baru ini membentuk sekitar lima persen genom manusia dan terdistribusi secara tidak acak, terkonsentrasi di dekat sentromer dan di daerah subtelomerik dan perisentromerik. Distribusinya sangat sesuai dengan lokasi gangguan genomik berulang yang diketahui, mencerminkan ketergantungan mekanistik bersama pada pengulangan yang mengapit.

History

Ketika genom manusia dirakit, Bailey, Eichler, dan rekan mengukur duplikasi segmental dan menunjukkan bahwa mereka adalah komponen genom yang substansial dan terstruktur. Secara paralel, Lupski dan Stankiewicz mengembangkan konsep gangguan genomik yang didorong oleh arsitektur, menjelaskan mengapa delesi dan duplikasi tertentu berulang. Bersama-sama, garis-garis ini menetapkan bahwa arsitektur genom, bukan kebetulan, mengatur di mana banyak varian struktural berulang muncul.

Key figures

• Evan E. Eichler
• Jeffrey A. Bailey
• James R. Lupski
• Paweł Stankiewicz
• Stephen W. Scherer

Seminal works

• bailey-2002
• stankiewicz-2010

Frequently asked questions

Mengapa duplikasi segmental dikaitkan dengan kondisi genetik berulang?

Salinan panjang yang hampir identik bertindak sebagai substrat untuk rekombinasi homolog non-alelik, sehingga daerah yang diapit olehnya berulang kali dihapus atau diduplikasi dengan titik putus yang sama, menghasilkan penataan ulang berulang di antara orang-orang yang tidak terkait.

Bagaimana duplikasi segmental berbeda dari pengulangan tandem atau elemen transposabel?

Duplikasi segmental adalah blok besar (biasanya lebih dari satu kilobase) sekuens identitas tinggi yang disalin ke lokasi lain; pengulangan tandem adalah motif pendek yang diulang kepala-ke-ekor, dan elemen transposabel adalah sekuens bergerak yang bergerak dan menyalin dirinya sendiri melalui mekanisme khusus.