Penyusunan Ulang Kromosom Struktural

Penyusunan ulang kromosom struktural adalah perubahan dalam susunan, orientasi, atau jumlah salinan segmen kromosom yang muncul ketika kromosom patah dan bergabung kembali secara tidak normal. Berbeda dengan kelainan numerik, yang mengubah jumlah seluruh kromosom, penyusunan ulang struktural membentuk kembali organisasi internal kromosom — menghapus, menduplikasi, membalik, atau merelokasi blok-blok DNA — dan menjadi dasar sebagian besar temuan genetik kongenital, perkembangan, dan onkologi.

Definition

Penyusunan ulang kromosom struktural adalah perubahan struktur kromosom yang dihasilkan oleh satu atau lebih patahan diikuti oleh penyatuan kembali yang abnormal, menghasilkan segmen yang terhapus, terduplikasi, terbalik, atau terlokasi relatif terhadap komplemen kromosom normal.

Scope

Area ini mengarahkan pembaca pada kategori utama perubahan struktural — delesi dan duplikasi (penambahan dan kehilangan segmen), inversi dan translokasi (reorientasi dan pertukaran segmen), serta perbedaan antara penyusunan ulang seimbang dan tidak seimbang. Ini membingkai bagaimana penyusunan ulang tersebut terbentuk, bagaimana mereka dideteksi melalui kariotipe dan mikroskop array kromosom, dan mengapa beberapa di antaranya secara klinis tidak menimbulkan gejala pada pembawa sementara yang lain menghasilkan fenotipe. Ini adalah tinjauan referensi dalam sitogenetika, bukan panduan klinis.

Sub-topics

• Balanced Versus Unbalanced Rearrangement
• Deletion and Duplication
• Inversion and Translocation

Core questions

• Segmen kromosom mana yang diubah, dan seberapa banyak?
• Apakah penyusunan ulang seimbang (tidak ada penambahan atau kehilangan materi bersih) atau tidak seimbang (penambahan atau kehilangan bersih)?
• Mekanisme molekuler apa yang menghasilkan penyusunan ulang?
• Apakah penyusunan ulang mengganggu atau meregulasi gen yang sensitif terhadap dosis?

Key concepts

• Titik putus dan penyatuan kembali
• Penambahan dan kehilangan jumlah salinan
• Sensitivitas dosis (haploinsufisiensi dan triplosensitivitas)
• Penyusunan ulang seimbang versus tidak seimbang
• Kariotipe dan nomenklatur ISCN
• Mikroskop array kromosom dan variasi jumlah salinan
• Rekombinasi homolog non-alelik

Mechanisms

Penyusunan ulang struktural berasal dari patahan untai ganda DNA yang diperbaiki secara tidak benar, atau dari rekombinasi antara sekuens serupa (homolog non-alelik) seperti pengulangan salinan rendah. Hastings dan rekan-rekan menjelaskan jalur utama perubahan jumlah salinan — rekombinasi homolog non-alelik, penyambungan ujung non-homolog, dan mekanisme berbasis replikasi — yang bersama-sama menjelaskan delesi, duplikasi, inversi, dan translokasi. Konsekuensi klinis dari penyusunan ulang sangat bergantung pada apakah materi genetik diperoleh atau hilang dan apakah gen yang sensitif terhadap dosis terletak di dalam atau di dekat segmen yang terpengaruh; penyusunan ulang seimbang dengan titik putus yang utuh seringkali tidak menimbulkan gejala secara fenotipik, sedangkan perubahan tidak seimbang mengubah dosis gen.

Clinical relevance

Penyusunan ulang struktural terdeteksi dalam diagnosis prenatal, evaluasi disabilitas perkembangan dan anomali kongenital, serta sitogenetika kanker, dan memberikan informasi untuk konseling risiko kekambuhan bagi pembawa penyusunan ulang seimbang. Konsensus profesional menempatkan mikroskop array kromosom sebagai tes lini pertama untuk disabilitas perkembangan atau anomali kongenital yang tidak dapat dijelaskan karena mendeteksi penambahan dan kehilangan submikroskopis yang tidak terdeteksi oleh kariotipe. Entri ini menjelaskan bagaimana temuan-temuan ini dikategorikan dan dideteksi dan bukan merupakan dasar untuk keputusan diagnostik atau pengobatan individu.

Epidemiology

Translokasi resiprokal seimbang dan translokasi Robertsonian termasuk di antara temuan struktural yang lebih umum pada populasi umum, sementara varian jumlah salinan submikroskopis dapat dideteksi pada sebagian besar individu yang dievaluasi untuk gangguan perkembangan. Frekuensi yang tepat bergantung pada metode deteksi, karena mikroskop array dapat menyelesaikan perubahan jauh di bawah batas kariotipe konvensional.

Evidence & guidelines

Miller dan rekan-rekan (2010) mengeluarkan pernyataan konsensus, yang didukung oleh organisasi genetika klinis, merekomendasikan mikroskop array kromosom sebagai tes diagnostik lini pertama untuk individu dengan disabilitas perkembangan atau anomali kongenital yang tidak dapat dijelaskan, mencerminkan hasil diagnostik yang lebih tinggi untuk varian struktural submikroskopis dibandingkan kariotipe konvensional.

History

Pengenalan perubahan kromosom struktural mengikuti pembentukan penghitungan kromosom manusia yang akurat dan teknik banding pada pertengahan abad kedua puluh, yang memungkinkan delesi, duplikasi, inversi, dan translokasi divisualisasikan dalam kariotipe. Munculnya metode molekuler dan berbasis array kemudian, yang ditinjau oleh Alkan dan rekan-rekan, mengungkapkan lanskap variasi struktural submikroskopis yang jauh lebih besar daripada yang dapat diselesaikan oleh mikroskop cahaya.

Key figures

• James R. Lupski
• Evan E. Eichler
• P. J. Hastings

Seminal works

• hastings-2009
• alkan-2011
• miller-2010

Frequently asked questions

Bagaimana penyusunan ulang struktural berbeda dari kelainan kromosom numerik?

Kelainan numerik mengubah jumlah seluruh kromosom (misalnya, kromosom ekstra), sedangkan penyusunan ulang struktural mengubah organisasi internal satu atau lebih kromosom dengan menghapus, menduplikasi, membalik, atau merelokasi segmen.

Mengapa beberapa penyusunan ulang struktural tidak menimbulkan gejala?

Penyusunan ulang seimbang yang tidak menambah atau menghilangkan materi genetik, dan yang tidak mengganggu gen penting pada titik putusnya, seringkali menjaga dosis gen tetap utuh, sehingga pembawa mungkin tidak memiliki fitur klinis meskipun struktur kromosomnya abnormal.