Delesi dan Duplikasi

Delesi dan duplikasi adalah penataan ulang struktural yang mengubah jumlah salinan segmen kromosom: delesi menghilangkan untai DNA sehingga jumlah salinannya lebih sedikit dari normal, sedangkan duplikasi menambahkan salinan ekstra. Karena keduanya mengubah jumlah materi genetik, keduanya merupakan bentuk penataan ulang yang tidak seimbang, dan efeknya sangat bergantung pada gen mana yang terletak di dalam wilayah yang terpengaruh dan seberapa sensitif gen-gen tersebut terhadap dosis.

Definition

Delesi adalah hilangnya segmen kromosom, meninggalkan wilayah tersebut dalam jumlah salinan yang berkurang; duplikasi adalah perolehan salinan tambahan dari segmen kromosom. Keduanya adalah perubahan jumlah salinan dan, menurut definisi, tidak seimbang karena keduanya mengubah jumlah total materi genetik.

Scope

Topik ini mencakup apa itu delesi dan duplikasi, mekanisme molekuler yang menghasilkannya, spektrum ukuran dari segmen yang terlihat secara mikroskopis hingga varian jumlah salinan submikroskopis, dan logika dosis yang menghubungkannya dengan fenotipe. Topik ini memperlakukannya sebagai topik metodologis dan konseptual dalam sitogenetika dan penataan ulang struktural, bukan sebagai panduan klinis tentang sindrom tertentu.

Core questions

• Wilayah kromosom mana yang hilang atau diperoleh, dan seberapa besar ukurannya?
• Mekanisme apa yang menghasilkan perubahan jumlah salinan?
• Apakah gen yang terpengaruh menunjukkan sensitivitas dosis?
• Apakah perubahan tersebut terlihat secara mikroskopis atau submikroskopis?

Key concepts

• Varian jumlah salinan (CNV)
• Haploinsufisiensi
• Triplosensitivitas
• Mikrodelesi dan mikroduplikasi
• Rekombinasi homolog non-alelik
• Pengulangan salinan rendah (duplikasi segmental)
• Penataan ulang berulang versus non-berulang

Mechanisms

Banyak delesi dan duplikasi berulang muncul melalui rekombinasi homolog non-alelik antara pengulangan salinan rendah (duplikasi segmental) yang mengapit, yang salah menyelaraskan selama rekombinasi sehingga segmen di antaranya hilang atau diperoleh; peristiwa non-berulang lebih sering muncul dari penyambungan ujung non-homolog atau mekanisme berbasis replikasi, seperti yang ditinjau oleh Hastings dan rekan. Efek fenotipik mengikuti dari dosis gen: kehilangan satu salinan dapat menyebabkan haploinsufisiensi ketika satu salinan fungsional tidak cukup, sementara perolehan satu salinan dapat menyebabkan masalah melalui triplosensitivitas. Davoli dan rekan menunjukkan bahwa kepadatan kumulatif gen yang sensitif terhadap dosis dalam suatu wilayah membantu menjelaskan perolehan dan kehilangan segmental mana yang secara berulang dipilih dalam genom kanker.

Clinical relevance

Delesi dan duplikasi adalah kelas temuan utama dalam evaluasi disabilitas perkembangan, anomali kongenital, dan tumor, dan mendeteksinya adalah inti dari diagnosis genetik. Mikroray kromosom diposisikan sebagai tes lini pertama untuk individu dengan disabilitas perkembangan atau anomali kongenital yang tidak dapat dijelaskan justru karena ia menyelesaikan perolehan dan kehilangan submikroskopis. Entri ini menjelaskan bagaimana perubahan ini dikonseptualisasikan dan dideteksi dan bukan merupakan dasar untuk keputusan diagnostik atau pengobatan individu.

Epidemiology

Variasi jumlah salinan adalah fitur yang meluas dari genom manusia, dan survei menggunakan metode array dan sekuensing, seperti yang diringkas oleh Alkan dan rekan, menemukan bahwa perolehan dan kehilangan segmen submikroskopis umum terjadi di antara individu; hanya sebagian kecil yang tumpang tindih dengan wilayah yang sensitif terhadap dosis dan berkontribusi pada penyakit. Frekuensi yang dilaporkan sangat bergantung pada resolusi platform deteksi.

Evidence & guidelines

Pernyataan konsensus Miller dan rekan (2010) merekomendasikan mikroray kromosom sebagai tes klinis lini pertama untuk disabilitas perkembangan atau anomali kongenital yang tidak dapat dijelaskan, dengan alasan bahwa ia mendeteksi delesi dan duplikasi yang relevan secara klinis di bawah resolusi kariotipe konvensional.

History

Delesi dan duplikasi yang terlihat dikenali setelah pewarnaan kromosom memungkinkan segmen dicocokkan antara homolog, tetapi skala fenomena tersebut diubah oleh metode berbasis array pada tahun 2000-an, yang mengungkapkan bahwa variasi jumlah salinan tersebar luas di genom. Alkan dan rekan meninjau bagaimana teknologi berturut-turut memperluas rentang ukuran yang dapat dideteksi dari perubahan mikroskopis skala megabasa hingga varian submikroskopis kecil.

Key figures

• James R. Lupski
• Evan E. Eichler
• Stephen J. Elledge

Seminal works

• hastings-2009
• alkan-2011
• davoli-2013

Frequently asked questions

Mengapa delesi dan duplikasi dianggap sebagai penataan ulang yang tidak seimbang?

Karena keduanya mengubah jumlah total materi genetik — delesi menghilangkan segmen dan duplikasi menambahkan salinan ekstra — keduanya mengubah dosis gen, yang merupakan fitur penentu dari penataan ulang yang tidak seimbang.

Mengapa delesi atau duplikasi dengan ukuran yang sama memiliki efek yang berbeda di wilayah yang berbeda?

Efeknya bergantung pada gen di segmen yang terpengaruh dan sensitivitas dosisnya; wilayah yang kaya akan gen haploinsufisien atau triplosensitif menghasilkan fenotipe, sementara wilayah yang miskin gen atau toleran dosis mungkin memiliki sedikit atau tanpa efek.