Variasi Struktural Kromosom

Variasi struktural kromosom adalah penataan ulang genom berskala besar — delesi, duplikasi, insersi, inversi, dan translokasi — yang mengubah urutan, orientasi, atau jumlah DNA pada segmen yang berkisar dari kilobasa hingga lengan kromosom utuh. Ini merupakan komponen utama keanekaragaman genetik dan penyebab penting penyakit, kadang-kadang bekerja dengan mengubah dosis gen dan kadang-kadang dengan mengganggu gen atau konteks regulasinya pada titik putus penataan ulang.

Definition

Variasi struktural kromosom adalah kelas perubahan genomik yang melibatkan segmen yang biasanya lebih besar dari satu kilobasa, termasuk delesi, duplikasi, insersi, inversi, dan translokasi, yang mungkin seimbang (tidak ada penambahan atau kehilangan materi bersih) atau tidak seimbang (dengan penambahan atau kehilangan).

Scope

Topik ini mencakup penataan ulang struktural kromosom: perubahan seimbang seperti inversi dan translokasi resiprokal yang mempertahankan total konten genetik, dan perubahan tidak seimbang seperti delesi dan duplikasi yang mengubahnya. Ini membahas bagaimana varian tersebut muncul, bagaimana mereka dideteksi, dan mekanisme di mana mereka menyebabkan penyakit. Perubahan dosis yang secara spesifik didefinisikan oleh jumlah salinan dibahas lebih lengkap dalam topik terkait tentang variasi jumlah salinan; entri ini adalah materi referensi, bukan panduan klinis.

Key concepts

• Delesi dan duplikasi
• Inversi
• Translokasi (resiprokal dan Robertsonian)
• Penataan ulang seimbang versus tidak seimbang
• Titik putus dan gangguan gen
• Rekombinasi homolog non-alelik
• Gangguan genomik
• Efek posisi

Mechanisms

Varian struktural muncul melalui beberapa mekanisme, termasuk rekombinasi homolog non-alelik antara sekuens berulang (disukai pada daerah yang diapit oleh duplikasi segmental), penyambungan ujung non-homolog, dan kesalahan berbasis replikasi. Konsekuensi penyakit tergantung pada jenis dan lokasi penataan ulang: delesi dan duplikasi yang tidak seimbang mengubah dosis gen yang mereka cakup; inversi dan translokasi yang seimbang mungkin tidak berbahaya jika tidak mengenai gen tetapi dapat mengganggu gen pada titik putus atau memisahkan gen dari elemen pengaturnya (efek posisi). Penataan ulang berulang yang dimediasi oleh pengulangan yang mengapit menimbulkan gangguan genomik yang dikenal (Stankiewicz & Lupski, 2010; Feuk et al., 2006). Studi populasi besar telah mengkatalogkan ribuan varian struktural per genom, sebagian besar jinak (Sudmant et al., 2015).

Clinical relevance

Varian struktural mendasari banyak kelainan kromosom dan genomik serta berkontribusi pada kondisi perkembangan dan reproduksi; penataan ulang yang seimbang mungkin secara klinis tidak menimbulkan gejala pada pembawa tetapi menyebabkan hasil yang tidak seimbang pada keturunan. Berbagai uji (kariotipe, mikrosatelit kromosom, dan sekuensing genom) mendeteksi rentang ukuran dan jenis perubahan struktural yang berbeda. Topik ini menjelaskan bagaimana varian tersebut muncul dan dikarakterisasi dan bukan merupakan dasar untuk keputusan diagnostik atau pengobatan individu.

Epidemiology

Sekuensing skala populasi menunjukkan bahwa varian struktural, meskipun jumlahnya jauh lebih sedikit daripada varian nukleotida tunggal, memengaruhi lebih banyak pasangan basa total per genom; peta terintegrasi dari 2.504 genom mengkatalogkan puluhan ribu situs varian struktural, sebagian besar umum dan jinak (Sudmant et al., 2015).

Debates

Dapatkah penataan ulang yang seimbang menyebabkan penyakit?

Translokasi atau inversi yang seimbang mempertahankan total materi genetik dan mungkin jinak, tetapi masih dapat menyebabkan penyakit jika titik putus mengganggu gen atau daerah pengaturnya, dan dapat menghasilkan gamet yang tidak seimbang yang menyebabkan keturunan yang terpengaruh, sehingga keseimbangan pada tingkat kromosom tidak menjamin efek netral.

Seminal works

• feuk-2006
• stankiewicz-2010
• sudmant-2015

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara penataan ulang seimbang dan tidak seimbang?

Penataan ulang seimbang (seperti translokasi resiprokal atau inversi) menata ulang DNA tanpa penambahan atau kehilangan materi genetik bersih, sedangkan penataan ulang tidak seimbang (seperti delesi atau duplikasi) mengubah jumlah total DNA yang ada.

Bagaimana varian struktural berbeda dari mutasi titik?

Mutasi titik mengubah satu atau beberapa nukleotida, sementara varian struktural melibatkan segmen yang lebih besar — biasanya satu kilobasa atau lebih — yang dihapus, diduplikasi, diinversi, atau dipindahkan, seringkali memengaruhi banyak gen atau regulasinya sekaligus.