Farmakogenomik pada Disfungsi Organ

Farmakogenomik pada disfungsi organ berkaitan dengan bagaimana variasi yang diwariskan dalam respons obat diekspresikan ketika organ yang menangani obat — terutama hati dan ginjal — mengalami gangguan. Penyakit hati dapat mengurangi ekspresi dan aktivitas enzim metabolisme obat, dan gangguan ginjal mengurangi eliminasi obat dan metabolit; keduanya dapat menumpulkan atau memperkuat konsekuensi fungsional dari varian farmakogenomik germline. Bidang ini mempelajari interaksi antara genotipe dan hilangnya fungsi organ yang didapat.

Definition

Farmakogenomik pada disfungsi organ adalah studi tentang bagaimana penentu respons obat yang dapat diwariskan berinteraksi dengan gangguan yang didapat pada organ eliminasi obat, terutama hati dan ginjal, untuk membentuk paparan obat, efikasi, dan toksisitas.

Scope

Entri ini mencakup bagaimana disfungsi hati dan ginjal mengubah disposisi obat, bagaimana perubahan yang didapat ini berinteraksi dengan variasi germline pada enzim metabolisme dan transporter, serta ketidaksesuaian yang dihasilkan antara fenotipe respons obat yang diprediksi dan yang diamati. Entri ini memperlakukan subjek sebagai topik konseptual dalam farmakogenomik populasi khusus dan bukan merupakan sumber panduan dosis atau pengobatan.

Core questions

• Bagaimana disfungsi hati memodifikasi efek varian pada enzim metabolisme obat?
• Bagaimana gangguan ginjal mengubah konsekuensi paparan dari varian farmakogenomik?
• Kapan hilangnya fungsi organ yang didapat, daripada genotipe, mendominasi fenotipe respons obat?
• Bagaimana genotipe dan fungsi organ dapat dipertimbangkan secara bersamaan saat menafsirkan bukti respons obat?

Key concepts

• Gangguan hati dan penurunan aktivitas enzim
• Gangguan ginjal dan penurunan eliminasi obat
• Fenokonversi yang didapat melalui penyakit organ
• Akumulasi obat dan metabolit
• Ketidaksesuaian genotipe-fenotipe dalam kondisi penyakit
• Fungsi transporter dalam disfungsi organ

Mechanisms

Hati dan ginjal adalah organ utama pembersihan obat. Disfungsi hati dapat menurunkan aliran darah hati, mengurangi sintesis dan pengikatan protein, serta menurunkan ekspresi dan aktivitas sitokrom P450 dan enzim konjugasi, sehingga pembersihan metabolik obat menurun. Gangguan ginjal mengurangi filtrasi glomerulus dan sekresi tubular, memperlambat eliminasi obat yang dibersihkan ginjal dan metabolit aktif, dan juga dapat secara tidak langsung memengaruhi jalur pembersihan non-ginjal. Perubahan yang didapat ini berlapis di atas farmakogenotipe germline: alel metabolisme dengan fungsi berkurang dan penyakit hati yang signifikan keduanya dapat menurunkan aktivitas enzim, dan efeknya dapat berlipat ganda, sementara pada penyakit parah hilangnya fungsi organ dapat menjadi penentu dominan sehingga prediksi berbasis genotipe meremehkan paparan. Fenotipe yang diamati dengan demikian mewakili kombinasi kapasitas yang diwariskan dan keadaan organ penanganan obat saat ini, suatu bentuk fenokonversi yang didapat.

Clinical relevance

Topik ini membantu dokter dan peserta pelatihan memahami mengapa interpretasi farmakogenomik pada pasien dengan penyakit hati atau ginjal harus mempertimbangkan gangguan organ yang didapat bersama dengan genotipe. Ini bersifat referensi-edukasi, menjelaskan bagaimana bukti respons obat dipertimbangkan dalam disfungsi organ, dan bukan merupakan dasar untuk keputusan dosis atau pengobatan individu.

Epidemiology

Pasien dengan disfungsi organ membawa distribusi umum varian farmakogen populasi, tetapi penyakit hati dan ginjal sering terjadi pada pasien lanjut usia dan multimorbid, sehingga kejadian bersamaan penentu genetik dan yang didapat dari penanganan obat sering terjadi pada populasi klinis.

Evidence & guidelines

Label obat dan sumber daya farmakologi klinis menjelaskan pertimbangan dosis pada gangguan hati dan ginjal, sementara panduan farmakogenomik dari PharmGKB dan konsorsium umumnya berasal dari pasien dengan fungsi organ yang relatif terjaga; mengintegrasikan dua aliran bukti untuk pasien dengan genotipe dan disfungsi organ yang relevan masih belum terstandardisasi sepenuhnya.

History

Farmakologi klinis sejak awal menetapkan bahwa penyakit hati dan ginjal mengubah disposisi obat dan memerlukan pertimbangan dosis, menghasilkan kerangka kerja mekanistik untuk gangguan. Seiring berkembangnya farmakogenomik, menjadi jelas bahwa variasi yang diwariskan dan disfungsi organ yang didapat keduanya bekerja pada jalur pembersihan yang sama dan dapat berinteraksi, memotivasi perhatian tentang bagaimana genotipe harus diinterpretasikan di hadapan penyakit organ akhir.

Debates

Genotipe versus gangguan organ yang didapat sebagai penentu dominan

Pada pasien dengan penyakit hati atau ginjal yang signifikan, kontribusi farmakogenotipe germline terhadap paparan obat dapat dibayangi oleh hilangnya pembersihan yang didapat, dan bagaimana menimbang keduanya saat menafsirkan respons obat belum sepenuhnya terselesaikan.

Key figures

• Roger Verbeeck
• Richard Weinshilboum
• William Evans

Seminal works

• verbeeck-2008
• evans-2003
• wang-2011

Frequently asked questions

Mengapa disfungsi organ penting untuk menafsirkan hasil farmakogenomik?

Karena hati dan ginjal melakukan metabolisme dan eliminasi obat, gangguannya dapat mengubah paparan obat secara independen dari genotipe, sehingga penentu penanganan obat yang diwariskan dan yang didapat harus dipertimbangkan bersama.

Bisakah penyakit organ dan genotipe memengaruhi jalur yang sama?

Ya. Penyakit hati dan varian metabolisme dengan fungsi berkurang keduanya dapat menurunkan aktivitas enzim yang sama, sehingga efeknya dapat berlipat ganda dan meningkatkan paparan obat melebihi apa yang akan diprediksi oleh genotipe saja.