Variasi Populasi pada Alel Farmakogenetik

Alel farmakogenetik – bentuk varian gen yang memengaruhi bagaimana tubuh menyerap, memetabolisme, mengangkut, dan merespons obat – memiliki frekuensi yang sangat berbeda di antara populasi manusia. Alel bintang yang umum pada satu populasi mungkin jarang atau tidak ada pada populasi lain, sehingga relevansi klinis dari varian farmakogenetik tertentu bergantung pada populasi tempat varian tersebut dipertimbangkan.

Definition

Distribusi diferensial, di antara populasi manusia, dari varian alel dalam gen yang memengaruhi farmakokinetik dan farmakodinamik obat, biasanya dijelaskan menggunakan nomenklatur alel bintang (*) dan frekuensi alel populasi.

Scope

Topik ini menjelaskan bagaimana dan mengapa frekuensi alel farmakogen berbeda di antara populasi, katalog utama dan proyek sekuensing yang mendokumentasikan variasi ini, serta konsekuensi dari varian mana yang penting di mana. Fokusnya adalah pada genetika deskriptif variasi; ini bukan panduan untuk pengujian atau peresepan.

Core questions

• Farmakogen mana yang menunjukkan perbedaan frekuensi terbesar di antara populasi?
• Bagaimana alel bintang dan kategori fungsionalnya terdistribusi di seluruh dunia?
• Sumber data apa yang mendokumentasikan frekuensi alel farmakogen?
• Mengapa frekuensi alel berbeda – proses evolusi apa yang mendorong pola tersebut?
• Bagaimana variasi populasi memengaruhi alel mana yang harus disertakan dalam panel pengujian?

Key concepts

• Nomenklatur alel bintang (*)
• Frekuensi alel
• Variasi Sitokrom P450 (misalnya, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9)
• Kategori alel fungsional (tidak berfungsi, fungsi menurun, normal, fungsi meningkat)
• Hanyutan genetik, seleksi, dan migrasi
• Varian langka dan spesifik populasi
• Basis data referensi (1000 Genom, ExAC/gnomAD, PharmGKB)

Mechanisms

Variasi muncul karena mutasi terjadi pada farmakogen dan kemudian berubah frekuensinya selama beberapa generasi melalui hanyutan genetik, seleksi alam, serta hambatan dan ekspansi migrasi manusia. Proses yang sama yang menghasilkan pola global variasi netral juga mendistribusikan alel farmakogenetik fungsional secara tidak merata. Meta-analisis sekuensing skala populasi menunjukkan bahwa untuk gen sitokrom P450, yang memetabolisme sebagian besar obat yang digunakan secara klinis, distribusi fenotipe metabolisme yang diprediksi sangat berbeda antar populasi, sebagian didorong oleh varian umum dan sebagian lagi oleh kelimpahan varian langka, spesifik populasi yang mungkin tidak ditangkap oleh panel genotipe standar. Populasi Afrika, yang mempertahankan keragaman genetik terbesar, membawa banyak varian yang tidak umum atau tidak teramati di tempat lain, sehingga panel yang dibangun terutama dari data Eropa secara sistematis kurang mengidentifikasi variasi farmakogenetik mereka.

Clinical relevance

Apakah tes atau pedoman farmakogenetik berlaku dengan baik untuk seorang pasien bergantung pada seberapa lengkap tes tersebut menangkap alel yang lazim pada populasi pasien tersebut. Entri ini menjelaskan dasar deskriptif untuk ketergantungan tersebut dan bukan merupakan rekomendasi tentang tes mana yang harus dipesan atau bagaimana bertindak berdasarkan hasil, yang merupakan masalah untuk pedoman klinis yang tervalidasi dan klinisi yang berkualitas.

Epidemiology

Katalog seperti Proyek 1000 Genom dan agregasi ekson dan genom besar mendokumentasikan bahwa frekuensi alel untuk banyak farmakogen bervariasi beberapa kali lipat di antara populasi kontinental dan regional, dan bahwa sebagian besar variasi farmakogenetik fungsional terdiri dari varian langka yang terkonsentrasi pada populasi yang kurang diteliti.

History

Farmakogenetika dimulai dengan pengamatan pertengahan abad ke-20 tentang perbedaan warisan dalam metabolisme obat, dan nomenklatur alel bintang kemudian menstandardisasi cara penamaan varian. Kedatangan sekuensing skala populasi – Proyek 1000 Genom dan agregasi ekson besar pada tahun 2010-an – memungkinkan untuk mengukur frekuensi alel farmakogen di seluruh dunia, dan meta-analisis seperti Zhou dan rekan (2017) memetakan distribusi global alel sitokrom P450, menggarisbawahi perbedaan varian umum dan cadangan besar varian langka.

Debates

Bagaimana seharusnya varian farmakogenetik langka dan baru ditangani?

Banyak variasi fungsional bersifat langka dan spesifik populasi, berada di luar panel genotipe tetap; apakah akan memprediksi efeknya secara komputasi, melakukan sekuensing secara komprehensif, atau memperluas panel adalah pertanyaan metodologis yang terbuka.

Key figures

• Volker M. Lauschke
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Sarah Tishkoff
• Charles Rotimi

Seminal works

• zhou-2017
• 1000genomes-2015
• rotimi-2017

Frequently asked questions

Apa itu alel bintang (*)?

Nomenklatur alel bintang adalah sistem standar untuk menamai bentuk varian farmakogen (misalnya CYP2D6*4), masing-masing didefinisikan oleh varian sekuens spesifik dan diberi kategori fungsional. Frekuensi alel ini berbeda di antara populasi.

Mengapa varian langka menjadi masalah khusus?

Sebagian besar variasi farmakogenetik fungsional terdiri dari varian langka, seringkali spesifik populasi. Panel genotipe tetap yang dirancang dari populasi yang telah banyak diteliti mungkin melewatkannya, menyebabkan variasi pada populasi yang kurang terwakili kurang teridentifikasi.