Bias Representasi dalam Penelitian Farmakogenomik

Bias representasi adalah kelebihan representasi sistematis dari beberapa populasi – sebagian besar orang keturunan Eropa – dan kurangnya representasi populasi lain dalam kohort, basis data referensi, dan studi validasi yang mendasari farmakogenomik. Karena penemuan dan anotasi farmakogenetik dikalibrasi untuk populasi yang diteliti, ketidakseimbangan ini membuat basis bukti kurang lengkap dan kurang dapat diandalkan untuk kelompok yang kurang terwakili.

Definition

Penyimpangan sistematis dalam bukti farmakogenomik di mana kohort penemuan, panel referensi, dan studi validasi secara tidak proporsional mengambil sampel populasi tertentu – terutama keturunan Eropa – menghasilkan temuan dan alat yang menggeneralisasi secara tidak merata di seluruh umat manusia.

Scope

Topik ini mendokumentasikan skala kesenjangan keragaman dalam penelitian genomik dan farmakogenomik, mekanisme yang menyebabkan bias temuan, dan konsekuensi hilirnya terhadap kesetaraan. Ini adalah tinjauan metodologis dan referensi; tidak menawarkan rekomendasi klinis.

Core questions

• Seberapa tidak merata populasi terwakili dalam penelitian genomik dan farmakogenomik?
• Melalui mekanisme apa kurangnya representasi membiaskan penemuan, anotasi, dan validasi?
• Apa konsekuensi kesenjangan keragaman terhadap kesetaraan?
• Inisiatif mana yang memperluas keragaman data genomik?
• Bagaimana bias representasi berinteraksi dengan transferabilitas prediktor genetik?

Key concepts

• Kelebihan representasi dan kurangnya representasi
• Bias ascertainment
• Komposisi panel referensi
• Transferabilitas (portabilitas) prediktor
• Interpretasi dan reklasifikasi varian
• Biobank dan konsorsium yang beragam (misalnya, TOPMed, H3Africa, All of Us)
• Disparitas kesehatan

Mechanisms

Bias masuk pada beberapa tahap. Kohort penemuan yang sebagian besar diambil dari partisipan keturunan Eropa mengidentifikasi varian yang umum pada kelompok tersebut, sehingga varian yang lazim di tempat lain cenderung lebih kecil kemungkinannya untuk ditemukan atau dianotasi secara fungsional. Panel referensi yang disusun dari data yang bias mengimputasi dan menafsirkan variasi dengan lebih baik untuk populasi yang terwakili dengan baik. Studi validasi yang dilakukan pada kelompok yang sama mengkonfirmasi kinerja di sana tetapi membiarkan generalisasi tidak teruji di tempat lain. Akibatnya, prediktor genetik – termasuk skor poligenik – cenderung tidak dapat ditransfer dengan baik ke populasi yang kurang terwakili, dan varian pada populasi tersebut lebih sering diklasifikasikan sebagai signifikansi yang tidak pasti. Populasi Afrika, yang memiliki keragaman genetik paling banyak, sangat terpengaruh karena sebagian besar variasi mereka tidak ada dalam sumber daya yang berpusat pada Eropa.

Clinical relevance

Bias representasi sangat penting untuk menilai apakah temuan atau alat farmakogenomik dapat dipercaya untuk populasi tertentu. Entri ini menjelaskan bagaimana bias muncul dan apa implikasinya terhadap kelengkapan bukti; ini bukan panduan klinis dan tidak membahas pengujian atau perawatan untuk individu.

Epidemiology

Audit asosiasi genom-lebar dan studi genomik telah berulang kali menemukan bahwa partisipan keturunan Eropa merupakan mayoritas besar dari mereka yang diteliti – jauh di atas bagian mereka dari populasi global – sementara populasi Afrika, Amerika Latin, dan banyak populasi Asia dan Pribumi tetap sangat kurang terwakili, sebuah kesenjangan yang hanya menyempit perlahan meskipun mendapat perhatian berkelanjutan.

History

Kekhawatiran tentang kurangnya keragaman dalam genomik dikristalisasi oleh analisis Popejoy dan Fullerton tahun 2016 yang menunjukkan dominasi partisipan keturunan Eropa, dan diperkuat oleh tinjauan Sirugo dan rekan-rekannya tahun 2019 yang mendokumentasikan persistensi kesenjangan tersebut. Martin dan rekan-rekannya (2019) menunjukkan kerugian konkret – kinerja skor poligenik yang lebih buruk dan berpotensi memperlebar kesenjangan pada populasi non-Eropa. Inisiatif seperti program NHLBI TOPMed, H3Africa, dan biobank besar yang beragam muncul sebagian untuk mengatasi ketidakseimbangan tersebut.

Debates

Mengapa kesenjangan keragaman tetap ada meskipun mendapat perhatian?

Penjelasan termasuk infrastruktur rekrutmen yang mengakar, pola pendanaan, ketidakpercayaan historis di antara komunitas terpinggirkan, dan kenyamanan metodologis; komentator tidak setuju tentang tuas mana yang paling efektif menutup kesenjangan.

Key figures

• Alice B. Popejoy
• Stephanie M. Fullerton
• Sarah Tishkoff
• Alicia R. Martin
• Charles Rotimi

Seminal works

• popejoy-2016
• sirugo-2019
• martin-2019

Frequently asked questions

Mengapa penting bahwa sebagian besar penelitian genomik dilakukan pada populasi keturunan Eropa?

Penemuan farmakogenomik, interpretasi varian, dan alat prediktif dikalibrasi untuk populasi yang diteliti. Ketika sebagian besar adalah keturunan Eropa, pengetahuan yang dihasilkan kurang lengkap dan kurang dapat diandalkan untuk populasi lain, berkontribusi pada disparitas kesehatan.

Apakah penambahan data yang beragam memperbaiki masalah?

Memperluas keragaman kohort dan panel referensi diperlukan dan membantu, tetapi harus dipasangkan dengan metode analitik yang dapat ditransfer antar populasi dan dengan perhatian terhadap kepercayaan komunitas dan manfaat yang adil.