Nenek Moyang, Keberagaman, dan Kesetaraan Kesehatan dalam Farmakogenomik

Area ini mengkaji bagaimana keberagaman genetik manusia, nenek moyang, dan ketidaksetaraan struktural membentuk farmakogenomik, studi tentang bagaimana variasi genetik memengaruhi respons obat. Karena varian farmakogenetik yang memengaruhi metabolisme, transportasi, dan target obat berbeda frekuensinya di berbagai populasi, dan karena sebagian besar penelitian genomik telah dilakukan pada orang-orang keturunan Eropa, basis bukti yang ada tidak merata, menimbulkan pertanyaan tentang siapa yang diuntungkan dari pengobatan presisi.

Definition

Studi tentang bagaimana variasi genetik populasi, nenek moyang, serta determinan sosial dan struktural kesehatan secara bersama-sama membentuk generasi, validitas, dan aplikasi yang adil dari pengetahuan farmakogenomik.

Scope

Area ini mengarahkan pembaca pada empat tema yang saling terkait: bagaimana frekuensi alel farmakogenetik bervariasi di berbagai populasi; bagaimana nenek moyang digunakan dan tidak digunakan untuk menginformasikan prediksi respons obat; bagaimana bias representasi dalam data penelitian membatasi generalisasi; dan bagaimana implementasi dapat dibuat lebih merata. Ini juga membedakan kategori sosial seperti ras dan etnis dari nenek moyang genetik. Ini adalah tinjauan konseptual dan referensi, bukan panduan klinis.

Sub-topics

• Dosis Berbasis Leluhur
• Nenek Moyang Sosial versus Genetik
• Strategi Implementasi yang Berkeadilan
• Variasi Populasi pada Alel Farmakogenetik
• Bias Representasi dalam Penelitian Farmakogenomik

Core questions

• Bagaimana frekuensi alel farmakogenetik yang relevan secara klinis berbeda di berbagai populasi manusia?
• Kapan nenek moyang genetik menambahkan informasi di luar genotipe yang diukur secara langsung untuk memprediksi respons obat?
• Bagaimana kelebihan representasi peserta keturunan Eropa membiaskan bukti farmakogenomik?
• Apa yang membedakan kategori sosial ras dan etnis dari nenek moyang genetik, dan mengapa perbedaan itu penting?
• Bagaimana pengujian dan implementasi farmakogenomik dapat dirancang untuk mengurangi daripada memperlebar kesenjangan kesehatan?

Key concepts

• Variasi frekuensi alel farmakogenetik
• Nenek moyang genetik versus ras dan etnis
• Bias representasi dalam basis data genomik
• Transferabilitas (portabilitas) prediktor genetik antar populasi
• Kesetaraan kesehatan dan determinan struktural
• Panel referensi yang beragam
• Nomenklatur alel bintang (*) dan cakupan populasi

Mechanisms

Varian farmakogenetik – misalnya pada gen sitokrom P450 yang memetabolisme banyak obat – muncul dan bergeser ke frekuensi yang berbeda pada populasi nenek moyang yang berbeda melalui mutasi, seleksi, hanyutan genetik (drift), dan migrasi. Akibatnya, varian yang umum di satu populasi mungkin jarang atau tidak ada di populasi lain, dan panel tes yang dioptimalkan untuk satu populasi mungkin melewatkan alel yang penting secara fungsional di populasi lain. Nenek moyang genetik dapat bertindak sebagai proksi untuk struktur frekuensi alel yang mendasari ini, tetapi ini adalah proksi yang kasar; genotipe yang diukur secara langsung lebih informatif jika tersedia. Bias representasi muncul ketika kohort penemuan, basis data referensi, dan studi validasi menarik peserta secara tidak proporsional dari keturunan Eropa, sehingga anotasi fungsional alel dan model prediktif dikalibrasi terutama untuk kelompok tersebut dan kurang dapat ditransfer ke tempat lain.

Clinical relevance

Memahami nenek moyang dan keberagaman sangat penting untuk menilai apakah bukti farmakogenomik berlaku untuk populasi pasien tertentu dan untuk mengantisipasi di mana pengetahuan saat ini mungkin tidak lengkap. Entri ini menjelaskan bagaimana basis bukti dibentuk dan di mana celahnya; ini tidak memberikan rekomendasi dosis, pengujian, atau pengobatan, yang merupakan bagian dari pedoman klinis yang tervalidasi dan perawatan oleh profesional yang berkualifikasi.

Epidemiology

Audit berulang terhadap studi asosiasi genom-luas dan farmakogenomik telah menemukan bahwa peserta keturunan Eropa sangat terlalu terwakili relatif terhadap bagian mereka dari populasi dunia, sementara populasi Afrika, Pribumi Amerika, dan banyak populasi Asia serta campuran kurang terwakili. Ketidakseimbangan ini menyebar ke basis data farmakogenomik dan ke populasi di mana model prediktif telah divalidasi.

History

Farmakogenetik awal mencatat perbedaan populasi dalam metabolisme obat pada pertengahan abad kedua puluh, tetapi dokumentasi skala besar tentang seberapa tidak meratanya penelitian genomik mengambil sampel manusia datang kemudian. Komentar oleh Popejoy dan Fullerton (2016) serta Sirugo dan rekan (2019) mengkristalkan kekhawatiran tentang kurangnya keberagaman di bidang ini, dan pekerjaan oleh Martin dan rekan (2019) menunjukkan bagaimana prediktor yang dibangun sebagian besar dalam kohort Eropa dapat berkinerja lebih buruk – dan berpotensi memperlebar kesenjangan – pada populasi lain. Secara paralel, para sarjana seperti Borrell dan rekan (2021) mendesak bidang ini untuk memisahkan kategori sosial ras dari nenek moyang genetik.

Debates

Haruskah ras atau etnis digunakan dalam prediksi farmakogenomik?

Beberapa berpendapat kategori sosial dapat berfungsi sebagai proksi yang tidak sempurna untuk frekuensi alel ketika genotipe tidak tersedia; yang lain memperingatkan bahwa ini mengacaukan konstruk sosial dan biologis, menanamkan bias, dan harus diganti dengan pengukuran genetik langsung dan perhatian pada determinan struktural.

Bagaimana cara terbaik untuk menutup kesenjangan keberagaman?

Pendekatan berkisar dari memperluas rekrutmen populasi yang kurang terwakili dan membangun panel referensi yang beragam hingga mengubah metode analitik sehingga prediktor lebih baik ditransfer, dengan perdebatan mengenai prioritas, pendanaan, dan kepercayaan masyarakat.

Key figures

• Sarah Tishkoff
• Esteban Gonzalez Burchard
• Alicia R. Martin
• Stephanie M. Fullerton
• Charles Rotimi

Seminal works

• popejoy-2016
• sirugo-2019
• martin-2019
• borrell-2021

Frequently asked questions

Mengapa nenek moyang penting untuk respons obat?

Varian yang memengaruhi bagaimana tubuh memproses atau merespons obat terjadi pada frekuensi yang berbeda di populasi nenek moyang yang berbeda, sehingga relevansi temuan farmakogenetik tertentu dapat bervariasi menurut populasi. Nenek moyang adalah proksi kasar untuk variasi yang mendasari ini; genotipe yang diukur lebih tepat.

Apakah nenek moyang genetik sama dengan ras?

Tidak. Nenek moyang genetik menggambarkan keturunan bersama yang terukur dan pola frekuensi alel, sementara ras dan etnis adalah kategori sosial. Keduanya berkorelasi tetapi tidak setara, dan memperlakukan keduanya sebagai dapat dipertukarkan dapat menimbulkan bias.