Farmakokinetik dan Sifat ADME

Farmakokinetik adalah studi kuantitatif tentang apa yang dilakukan tubuh terhadap obat dari waktu ke waktu, yang dirangkum oleh proses ADME: absorpsi ke dalam sirkulasi sistemik, distribusi ke jaringan, metabolisme (biotransformasi), dan ekskresi. Dalam kimia medisinal, sifat ADME menjelaskan bagaimana struktur molekul mengatur nasibnya dalam tubuh, dan sifat-sifat ini dipelajari bersama dengan potensi karena suatu senyawa harus mencapai targetnya pada konsentrasi yang memadai agar bermanfaat.

Definition

Farmakokinetik adalah deskripsi perjalanan waktu absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi (ADME) obat, yang biasanya dinyatakan melalui parameter seperti klirens, volume distribusi, bioavailabilitas, dan waktu paruh yang menghubungkan dosis dengan konsentrasi obat dalam plasma dan jaringan dari waktu ke waktu.

Scope

Area ini mengarahkan pembaca pada empat proses ADME klasik dan parameter yang merangkumnya – bioavailabilitas, volume distribusi, klirens, dan waktu paruh – serta bagaimana sifat-sifat ini dirancang ke dalam molekul kandidat. Ini membingkai farmakokinetik sebagai topik metodologis dan fisikokimia dalam kimia medisinal dan farmasi, bukan sebagai panduan dosis klinis. Perlakuan rinci dari setiap proses diberikan dalam topik anak.

Sub-topics

• Bioavailabilitas dan Metabolisme Lintas Pertama
• Mekanisme Absorpsi Obat
• Distribusi Obat dan Volume Distribusi
• Eliminasi dan Klirens Obat
• Pemodelan Farmakokinetik dan Waktu Paruh

Core questions

• Bagaimana struktur dan profil fisikokimia molekul menentukan absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresinya?
• Parameter farmakokinetik mana yang merangkum disposisi obat, dan bagaimana hubungannya satu sama lain?
• Bagaimana kerentanan ADME dapat diidentifikasi lebih awal dan dioptimalkan selama desain obat?

Key concepts

• Absorpsi
• Distribusi
• Metabolisme
• Ekskresi
• Bioavailabilitas
• Klirens
• Volume distribusi
• Waktu paruh
• Ikatan protein plasma
• Lipofilisitas dan permeabilitas

Mechanisms

Setelah pemberian, obat harus larut dan menembus membran biologis untuk diabsorpsi, kemudian berdistribusi antara plasma dan jaringan sesuai dengan ikatan protein dan lipofilisitasnya. Enzim – terutama sitokrom P450 hati dan enzim konjugasi – melakukan biotransformasi, dan obat induk serta metabolitnya dieliminasi terutama oleh ginjal dan empedu. Proses-proses ini diatur oleh sifat molekuler seperti ukuran, kelarutan, lipofilisitas, ionisasi, dan kapasitas ikatan hidrogen, itulah sebabnya aturan praktis fisikokimia seperti aturan lima Lipinski muncul sebagai panduan untuk desain obat oral (Lipinski, 2001). Di antara banyak obat yang dipasarkan, parameter disposisi seperti klirens dan volume distribusi mencakup rentang yang luas tetapi dapat dikarakterisasi (Obach, 2008).

Clinical relevance

Sifat ADME menjelaskan mengapa dua molekul yang sama-sama poten dapat berperilaku sangat berbeda dalam tubuh dan mengapa beberapa kandidat gagal meskipun memiliki aktivitas target yang kuat. Pemahaman farmakokinetik mendukung interpretasi hubungan dosis-paparan dan potensi interaksi obat pada tingkat konseptual. Entri ini menjelaskan bagaimana disposisi obat dikarakterisasi dan bukan merupakan sumber rekomendasi dosis atau saran pengobatan individual.

Evidence & guidelines

Karakterisasi ADME dalam pengembangan obat memanfaatkan kombinasi uji in vitro (permeabilitas, stabilitas metabolik, ikatan protein), studi in vivo, dan semakin banyak prediksi in silico; badan regulasi menerbitkan panduan studi bioavailabilitas, bioekuivalensi, dan interaksi obat yang mengoperasionalkan konsep-konsep ini. Kompendium parameter farmakokinetik manusia menyediakan rentang referensi yang menginformasikan ekspektasi selama pemilihan kandidat (Obach, 2008; Rowland & Tozer, 2011).

History

Farmakokinetik muncul pada abad kedua puluh sebagai deskripsi matematis konsentrasi obat dalam tubuh, diformalkan dalam monograf seperti Gibaldi dan Perrier (1982). Sejak tahun 1990-an, pemikiran ADME bergerak ke hulu dalam penemuan obat awal: tingkat kegagalan yang tinggi yang dikaitkan dengan farmakokinetik yang buruk memotivasi optimasi sifat berbasis struktur, yang dicontohkan oleh aturan lima Lipinski (2001), dan integrasi skrining ADME ke dalam alur kerja kimia medisinal.

Key figures

• Christopher Lipinski
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• Milo Gibaldi
• R. Scott Obach

Seminal works

• lipinski-2001
• gibaldi-perrier-1982
• obach-2008

Frequently asked questions

Apa kepanjangan dari ADME?

ADME adalah singkatan dari Absorpsi, Distribusi, Metabolisme, dan Ekskresi – empat proses yang bersama-sama menggambarkan nasib farmakokinetik obat dalam tubuh. ADMET menambahkan Toksisitas.

Bagaimana farmakokinetik berbeda dari farmakodinamik?

Farmakokinetik menjelaskan apa yang dilakukan tubuh terhadap obat (konsentrasinya dari waktu ke waktu melalui ADME), sedangkan farmakodinamik menjelaskan apa yang dilakukan obat terhadap tubuh (hubungan antara konsentrasi dan efek).