Pemodelan Farmakokinetik dan Waktu Paruh

Pemodelan farmakokinetik merepresentasikan perjalanan waktu konsentrasi obat dengan deskripsi matematis, mulai dari model kompartemen sederhana hingga model berbasis fisiologis mekanistik (PBPK). Waktu paruh eliminasi – waktu yang dibutuhkan konsentrasi plasma untuk berkurang setengahnya – adalah parameter turunan yang meringkas seberapa cepat obat meninggalkan tubuh. Pemodelan dan waktu paruh secara bersama-sama memungkinkan data farmakokinetik diringkas menjadi parameter yang menggambarkan dan memprediksi perilaku obat.

Definition

Pemodelan farmakokinetik adalah representasi matematis dari perjalanan waktu konsentrasi obat; waktu paruh eliminasi adalah waktu yang dibutuhkan konsentrasi plasma (atau jumlah obat dalam tubuh) untuk berkurang setengahnya selama fase terminal, terkait dengan klirens dan volume distribusi dengan t-paruh sama dengan 0,693 kali Vd dibagi klirens.

Scope

Topik ini mencakup pemodelan farmakokinetik berbasis kompartemen dan fisiologis, makna dan penurunan waktu paruh dari klirens dan volume distribusi, serta penggunaan model untuk memprediksi paparan dan akumulasi. Ini disajikan sebagai topik kuantitatif dan metodologis dan tidak memberikan rekomendasi dosis.

Core questions

• Bagaimana perjalanan waktu konsentrasi obat dapat dijelaskan secara matematis?
• Bagaimana waktu paruh diturunkan dari klirens dan volume distribusi?
• Kapan model kompartemen versus model berbasis fisiologis sesuai digunakan?

Key concepts

• Waktu paruh eliminasi
• Eliminasi orde pertama (eksponensial)
• Model satu dan multi-kompartemen
• Fase eliminasi terminal
• Akumulasi dan waktu menuju kondisi tunak
• Model farmakokinetik berbasis fisiologis (PBPK)
• Ekstrapolasi in vitro-in vivo (IVIVE)
• Hubungan t-paruh = 0,693 x Vd / CL

Key theories

Model farmakokinetik kompartemen

Disposisi obat direpresentasikan oleh satu atau lebih kompartemen homogen secara kinetik dengan transfer dan eliminasi orde pertama, menghasilkan kurva konsentrasi-waktu eksponensial dari mana waktu paruh dan parameter lainnya diperkirakan; kerangka kerja empiris ini dikodifikasi sebagai dasar klasik analisis farmakokinetik.

Pemodelan farmakokinetik berbasis fisiologis (PBPK)

Model PBPK merepresentasikan tubuh sebagai kompartemen fisiologis yang dihubungkan oleh aliran darah, diparameterisasi oleh volume organ, perfusi, dan data obat in vitro, memungkinkan prediksi mekanistik disposisi dan ekstrapolasi antar populasi dan spesies.

Mechanisms

Ketika eliminasi adalah orde pertama, konsentrasi obat menurun secara eksponensial, dan waktu yang dibutuhkan untuk berkurang setengahnya – waktu paruh – adalah konstan terlepas dari konsentrasi awal. Waktu paruh bukanlah sifat independen tetapi konsekuensi dari dua parameter utama: waktu paruh memanjang seiring bertambahnya volume distribusi dan memendek seiring meningkatnya klirens, mengikuti t-paruh sama dengan 0,693 kali Vd dibagi klirens. Model kompartemen menyesuaikan kurva eksponensial tersebut dengan data untuk memperkirakan parameter ini, sementara model berbasis fisiologis membangun profil konsentrasi-waktu dari volume organ, aliran darah, dan pengukuran metabolisme serta pengikatan in vitro, memungkinkan prediksi sebelum data manusia tersedia (Jones, 2009; Rostami-Hodjegan, 2007). Waktu paruh juga mengatur bagaimana obat terakumulasi: kira-kira empat hingga lima waktu paruh diperlukan untuk mencapai kondisi tunak pada pemberian dosis berulang. Rentang parameter empiris di banyak obat menginformasikan dan memvalidasi model tersebut (Obach, 2008).

Clinical relevance

Waktu paruh secara konseptual menunjukkan berapa lama obat bertahan, seberapa sering obat mungkin perlu diberikan untuk mempertahankan paparan, dan berapa lama akumulasi atau eliminasi berlangsung, sementara model mendukung prediksi perilaku ini. Entri ini menjelaskan parameter dan pendekatan pemodelan pada tingkat referensi dan bukan merupakan sumber jadwal dosis atau saran individual.

Evidence & guidelines

Pemodelan farmakokinetik berbasis fisiologis semakin banyak digunakan dalam pengembangan obat dan diterima oleh regulator untuk mendukung prediksi interaksi obat-obat dan paparan pada populasi khusus, bila diverifikasi secara memadai (Rostami-Hodjegan, 2007; Jones, 2009). Kompendium parameter farmakokinetik manusia yang terukur menyediakan data referensi yang digunakan untuk mengevaluasi prediksi model klirens, volume, dan waktu paruh (Obach, 2008).

History

Farmakokinetik kompartemen berkembang sepanjang abad kedua puluh sebagai deskripsi matematis data konsentrasi-waktu obat, yang dikodifikasi dalam monograf seperti Gibaldi dan Perrier (1982) serta teks Rowland dan Tozer. Sejak tahun 2000-an, pemodelan berbasis fisiologis dan ekstrapolasi in vitro-in vivo berkembang menjadi alat utama untuk memprediksi farmakokinetik manusia dari data praklinis dan in vitro, memperluas pemodelan dari deskripsi menuju prediksi prospektif (Rostami-Hodjegan, 2007; Jones, 2009).

Key figures

• Milo Gibaldi
• Donald Perrier
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• Amin Rostami-Hodjegan
• Geoffrey Tucker

Seminal works

• gibaldi-perrier-1982
• rostami-hodjegan-2007
• jones-2009

Frequently asked questions

Apa itu waktu paruh obat?

Waktu paruh eliminasi adalah waktu yang dibutuhkan konsentrasi obat dalam plasma untuk berkurang setengahnya selama fase eliminasi terminal. Ini mencerminkan seberapa cepat tubuh menghilangkan obat dan bergantung pada klirens dan volume distribusi.

Apa perbedaan antara pemodelan kompartemen dan PBPK?

Model kompartemen bersifat empiris: model ini menyesuaikan satu atau lebih kompartemen abstrak dengan data konsentrasi-waktu. Model berbasis fisiologis (PBPK) bersifat mekanistik: model ini merepresentasikan organ nyata yang dihubungkan oleh aliran darah dan menggunakan data fisiologis serta in vitro untuk memprediksi disposisi obat, termasuk sebelum data manusia tersedia.