Farmakogenomik pada Populasi Pediatri

Farmakogenomik pada populasi pediatri membahas bagaimana variasi genetik yang diwariskan pada enzim pemetabolisme obat, transporter, dan target obat mengekspresikan dirinya di tengah latar belakang perkembangan masa kanak-kanak yang terus berubah. Dari neonatus hingga remaja, aktivitas enzim seperti famili sitokrom P450 dan enzim konjugasi mengikuti lintasan maturasi, sehingga fenotipe respons obat yang dihasilkan oleh genotipe tertentu tidaklah tetap tetapi berubah seiring pertumbuhan anak. Bidang ini mempelajari interaksi antara genotipe dan ontogeni.

Definition

Farmakogenomik pada populasi pediatri adalah studi tentang bagaimana determinan respons obat yang dapat diwariskan berinteraksi dengan perubahan perkembangan dalam ekspresi dan aktivitas enzim pemetabolisme obat, transporter, dan target di seluruh masa bayi, kanak-kanak, dan remaja untuk membentuk paparan dan efek obat.

Scope

Entri ini mencakup regulasi perkembangan (ontogenik) jalur penanganan obat, ketidaksesuaian yang dihasilkan antara genotipe dan fenotipe yang diamati pada usia yang berbeda, serta hubungan gen-obat pediatri utama yang diatur oleh pedoman implementasi, termasuk tiopurin pada leukemia masa kanak-kanak. Entri ini memperlakukan farmakogenomik pediatri sebagai topik metodologis dan konseptual, bukan sebagai panduan klinis atau dosis.

Core questions

• Bagaimana maturasi enzim pemetabolisme obat memodifikasi fenotipe yang diprediksi oleh genotipe anak?
• Pada tahap perkembangan apa genotipe menjadi penentu dominan respons obat?
• Pasangan gen-obat pediatri mana yang memiliki bukti yang cukup untuk memandu interpretasi, dan mana yang diekstrapolasi dari orang dewasa?
• Bagaimana ontogeni memperumit translasi genotipe-ke-fenotipe yang lebih stabil pada orang dewasa?

Key concepts

• Farmakologi perkembangan
• Ontogeni enzim sitokrom P450
• Ketidaksesuaian genotipe-fenotipe di awal kehidupan
• Farmakokinetik maturasi
• TPMT dan NUDT15 dalam respons tiopurin
• Ekstrapolasi dari bukti dewasa

Mechanisms

Disposisi obat pada anak-anak dibentuk oleh perubahan yang bergantung pada usia dalam komposisi tubuh, fungsi organ, dan terutama ekspresi enzim pemetabolisme obat dan transporter. Banyak enzim sitokrom P450 dan enzim fase II rendah atau tidak ada saat lahir dan meningkat menuju, atau sementara melebihi, aktivitas dewasa selama berbulan-bulan hingga bertahun-tahun; beberapa jalur mengikuti perubahan ekspresi yang berbeda selama masa bayi. Oleh karena itu, varian farmakogenomik dibaca berdasarkan dasar perkembangan ini: alel dengan fungsi yang berkurang mungkin tidak terlalu penting ketika enzim yang relevan belum diekspresikan dan menjadi lebih penting setelah matang. Di mana aktivitas enzim sebagian besar ditentukan secara genetik dan stabil secara perkembangan, seperti tiopurin S-metiltransferase, interpretasi yang dipandu genotipe lebih langsung dapat ditransfer dari orang dewasa ke anak-anak, itulah sebabnya farmakogenetika tiopurin adalah contoh pediatri yang berkembang dengan baik.

Clinical relevance

Topik ini membantu dokter dan peserta pelatihan memahami mengapa hasil farmakogenomik pediatri diinterpretasikan bersama dengan tahap perkembangan anak dan mengapa bukti gen-obat dewasa tidak selalu dapat diterapkan tanpa perubahan pada anak-anak. Ini bersifat referensi-edukasi: menjelaskan bagaimana bukti respons obat pediatri dihasilkan dan dipertimbangkan, dan bukan merupakan dasar untuk keputusan dosis atau pengobatan individu.

Epidemiology

Frekuensi alel farmakogen pada anak-anak mencerminkan frekuensi populasi sumbernya, tetapi manifestasi klinis suatu varian bergantung pada tahap perkembangan; bukti farmakogenomik pediatri terkonsentrasi pada beberapa area terapeutik, dengan leukemia limfoblastik akut masa kanak-kanak dan terapi tiopurin termasuk yang paling banyak dipelajari.

Evidence & guidelines

Panduan implementasi untuk beberapa pasangan gen-obat diinformasikan oleh data pediatri, terutama dosis tiopurin sehubungan dengan genotipe TPMT dan NUDT15, sementara untuk banyak obat lain rekomendasi pediatri diekstrapolasi dari studi dewasa karena uji coba farmakogenomik pediatri yang berdedikasi terbatas. PharmGKB dan konsorsium implementasi mengkurasi bukti yang mendasarinya.

History

Terapi obat pediatri telah lama dijelaskan dalam hal penskalaan dosis dewasa berdasarkan berat badan, tetapi farmakologi perkembangan menetapkan bahwa maturasi jalur penanganan obat bersifat non-linear dan spesifik jalur. Ketika variasi farmakogenomik germline dikarakterisasi, bidang ini menyadari bahwa genotipe dan ontogeni secara bersama-sama menentukan respons pada anak-anak, dan farmakogenetika tiopurin pada leukemia masa kanak-kanak menjadi keberhasilan translasi awal.

Debates

Dapatkah rekomendasi farmakogenomik dewasa diekstrapolasi ke anak-anak?

Karena ekspresi enzim matang seiring bertambahnya usia, efek varian pada respons obat dapat berbeda antara orang dewasa dan anak kecil, sehingga sejauh mana panduan gen-obat dewasa berlaku di seluruh rentang usia pediatri masih belum pasti dan bergantung pada stabilitas perkembangan jalur yang terlibat.

Key figures

• Gregory Kearns
• J. Steven Leeder
• Mary Relling
• William Evans

Seminal works

• kearns-2003
• evans-2003
• relling-2015

Frequently asked questions

Mengapa genotipe respons obat anak dapat memprediksi fenotipe yang berbeda dari genotipe yang sama pada orang dewasa?

Karena banyak enzim pemetabolisme obat matang secara bertahap setelah lahir, konsekuensi fungsional suatu varian bergantung pada seberapa banyak enzim yang relevan diekspresikan pada tahap perkembangan anak.

Manakah contoh farmakogenomik pediatri yang paling mapan?

Terapi tiopurin pada leukemia masa kanak-kanak, di mana genotipe TPMT dan NUDT15 berhubungan dengan risiko toksisitas, adalah salah satu hubungan gen-obat pediatri yang paling berkembang dalam panduan implementasi.