Farmakogenomik dalam Onkologi

Farmakogenomik dalam onkologi bersifat khas karena dua genom membentuk respons obat: genom bawaan (germline) pasien, yang mengatur bagaimana obat antikanker dimetabolisme dan bagaimana jaringan inang menoleransinya, serta genom yang didapat (somatik) tumor, yang memengaruhi apakah obat bekerja pada targetnya dan apakah resistansi muncul. Variasi germline pada enzim seperti thiopurine S-methyltransferase, NUDT15, dan dihydropyrimidine dehydrogenase dikaitkan dengan risiko toksisitas parah dari kemoterapi umum, menjadikannya salah satu area farmakogenomik yang paling banyak diterjemahkan.

Definition

Farmakogenomik dalam onkologi adalah studi tentang bagaimana variasi genetik yang dapat diwariskan (germline) dan yang didapat tumor (somatik) secara bersama-sama menentukan efikasi, resistansi, dan toksisitas terapi antikanker.

Scope

Entri ini mencakup peran ganda variasi germline dan somatik dalam respons obat kanker, hubungan gen-obat germline utama yang memengaruhi toksisitas kemoterapi (thiopurin, fluoropirimidin, dan aktivasi tamoxifen), serta perbedaan konseptual antara memprediksi toksisitas inang dan memprediksi respons tumor. Entri ini memperlakukan farmakogenomik onkologi sebagai topik konseptual dan bukan merupakan sumber panduan dosis atau pengobatan.

Core questions

• Bagaimana variasi germline dan somatik berbeda dalam memprediksi respons obat kanker?
• Varian germline mana yang terkait dengan toksisitas kemoterapi parah, dan melalui enzim apa?
• Bagaimana genotipe tumor membentuk efikasi dan munculnya resistansi?
• Mengapa onkologi termasuk di antara area farmakogenomik klinis yang paling banyak diterjemahkan?

Key concepts

• Variasi germline versus somatik
• TPMT dan NUDT15 dalam toksisitas thiopurin
• DPYD dalam toksisitas fluoropirimidin
• CYP2D6 dan aktivasi tamoxifen
• Toksisitas inang versus respons tumor
• Resistansi obat yang didapat

Mechanisms

Respons obat antikanker dalam onkologi ditentukan oleh dua genom yang bekerja melalui jalur yang berbeda. Genom germline mengontrol enzim yang mengaktifkan, menonaktifkan, dan menghilangkan obat sitotoksik dan bertarget, sehingga varian fungsi-berkurang yang diwariskan dapat menyebabkan akumulasi toksik obat atau metabolit aktifnya: aktivitas thiopurine S-methyltransferase atau NUDT15 yang rendah meningkatkan risiko mielosupresi dari thiopurin, aktivitas dihydropyrimidine dehydrogenase yang berkurang meningkatkan risiko toksisitas parah dari fluoropirimidin, dan aktivitas CYP2D6 mengatur konversi tamoxifen menjadi metabolit aktifnya. Genom somatik tumor, sebaliknya, menentukan apakah target molekuler obat ada dan aktif serta apakah perubahan yang menyebabkan resistansi muncul selama pengobatan. Oleh karena itu, memprediksi toksisitas inang terutama bergantung pada genotipe germline, sedangkan memprediksi efikasi dan resistansi sering kali bergantung pada profil tumor (somatik); kedua lapisan harus dipertimbangkan untuk memahami respons dalam terapi kanker.

Clinical relevance

Topik ini membantu klinisi dan peserta pelatihan memahami mengapa onkologi membedakan pengujian germline untuk risiko toksisitas dari profil tumor untuk efikasi, dan mengapa beberapa pasangan gen-obat germline termasuk yang paling dapat ditindaklanjuti dalam farmakogenomik. Ini bersifat referensi-edukasi, menjelaskan bagaimana bukti respons obat kanker dipertimbangkan, dan bukan merupakan dasar untuk keputusan dosis atau pengobatan individu.

Epidemiology

Varian farmakogen germline yang relevan dengan toksisitas kemoterapi bervariasi frekuensinya di seluruh populasi leluhur, itulah sebabnya pedoman untuk thiopurin dan fluoropirimidin memperhitungkan distribusi alel spesifik populasi; perubahan somatik yang relevan dengan efikasi bervariasi berdasarkan jenis tumor dan tumor individu.

Evidence & guidelines

Onkologi berisi beberapa rekomendasi farmakogenomik klinis yang paling didukung: panduan implementasi membahas dosis thiopurin sehubungan dengan genotipe TPMT dan NUDT15, dosis fluoropirimidin sehubungan dengan genotipe DPYD, dan pengaruh CYP2D6 pada tamoxifen. Ini dikurasi oleh PharmGKB dan diterjemahkan oleh konsorsium implementasi seperti CPIC.

History

Onkologi adalah pengaturan awal dan produktif untuk farmakogenomik klinis karena obat sitotoksik memiliki jendela terapeutik yang sempit dan toksisitas pembatas dosis yang parah, sehingga perbedaan yang diwariskan dalam metabolismenya memiliki konsekuensi klinis yang terlihat. Pengakuan defisiensi thiopurine S-methyltransferase dan kemudian varian NUDT15 dan dihydropyrimidine dehydrogenase mengaitkan genotipe spesifik dengan risiko toksisitas, sementara munculnya profil genom tumor menambahkan dimensi somatik yang kini mendefinisikan sebagian besar terapi kanker.

Debates

Prediksi toksisitas germline versus prediksi efikasi somatik

Farmakogenomik kanker mencakup dua penggunaan yang berbeda — pengujian germline untuk mengantisipasi toksisitas inang dan profil tumor untuk memprediksi efikasi dan resistansi — dan bagaimana mengintegrasikan ini secara konseptual dan operasional dalam perawatan adalah diskusi yang berkelanjutan.

Key figures

• Mary Relling
• William Evans
• Matthias Schwab
• Matthew Goetz
• Teri Klein

Seminal works

• relling-2015
• evans-2003
• relling-2019

Frequently asked questions

Mengapa farmakogenomik onkologi melibatkan dua genom?

Genom bawaan (germline) pasien menentukan bagaimana obat antikanker dimetabolisme dan ditoleransi, sementara genom yang didapat (somatik) tumor menentukan apakah obat bekerja dan apakah resistansi berkembang, sehingga keduanya membentuk respons.

Gen germline mana yang terkait dengan toksisitas kemoterapi?

Varian pada TPMT dan NUDT15 terkait dengan toksisitas thiopurin, DPYD dengan toksisitas fluoropirimidin, dan aktivitas CYP2D6 memengaruhi aktivasi tamoxifen, menjadikan ini di antara hubungan gen-obat germline yang paling mapan dalam onkologi.