Farmakogenomik dalam Kehamilan dan Laktasi

Farmakogenomik dalam kehamilan dan laktasi mengkaji bagaimana variasi genetik dalam respons obat berinteraksi dengan adaptasi fisiologis yang mendalam pada periode perinatal. Kehamilan mengubah absorpsi, distribusi, dan terutama metabolisme obat — aktivitas beberapa enzim sitokrom P450 berubah secara signifikan sepanjang kehamilan — dan individu kedua, yang secara genetik berbeda, yaitu janin, terpapar melalui plasenta. Bidang ini mempelajari bagaimana genotipe ibu, perubahan aktivitas enzim yang diinduksi kehamilan, dan paparan janin secara bersama-sama membentuk respons obat.

Definition

Farmakogenomik dalam kehamilan dan laktasi adalah studi tentang bagaimana penentu respons obat yang dapat diwariskan dari ibu (dan, jika relevan, janin) berinteraksi dengan adaptasi fisiologis kehamilan dan laktasi untuk membentuk paparan dan efek obat pada ibu dan janin atau bayi yang disusui.

Scope

Entri ini mencakup perubahan farmakokinetik yang diinduksi kehamilan, interaksi perubahan ini dengan farmakogen ibu, dan peran konseptual unit ibu-janin-plasenta serta transfer ke dalam ASI. Bukti pada populasi ini terbatas, dan entri ini memperlakukan subjek sebagai topik metodologis dan konseptual daripada sebagai panduan dosis atau pengobatan.

Core questions

• Bagaimana perubahan aktivitas enzim yang diinduksi kehamilan berinteraksi dengan farmakogenotipe ibu untuk mengubah paparan obat?
• Bagaimana unit ibu-janin-plasenta mempersulit hubungan genotipe-ke-fenotipe untuk respons obat?
• Apa yang mengatur transfer obat dan metabolit melintasi plasenta dan ke dalam ASI?
• Mengapa bukti farmakogenomik sangat terbatas pada populasi ini, dan apa konsekuensinya untuk interpretasi?

Key concepts

• Perubahan farmakokinetik yang diinduksi kehamilan
• Perubahan aktivitas sitokrom P450 selama kehamilan
• Unit ibu-janin-plasenta
• Transfer obat plasenta
• Transfer ke dalam ASI
• Kelangkaan bukti dalam kehamilan

Mechanisms

Kehamilan mengubah disposisi obat melalui peningkatan volume plasma dan cairan tubuh, perubahan ikatan protein, peningkatan bersihan ginjal, dan pergeseran aktivitas enzim hati dan usus yang bergantung pada usia kehamilan, dengan beberapa enzim sitokrom P450 diinduksi dan yang lainnya berkurang seiring kemajuan kehamilan. Perubahan fisiologis ini ditumpangkan pada farmakogenotipe germline ibu, sehingga fenotipe respons obat yang diamati mencerminkan kapasitas enzim yang diwariskan dan ekspresi enzim-enzim tersebut yang dimodulasi kehamilan. Obat-obatan dan metabolit aktif juga dapat melewati plasenta untuk mencapai janin, yang sistem enzimnya sendiri yang sedang berkembang dan secara genetik berbeda kemudian bekerja padanya, dan obat-obatan lipofilik dapat masuk ke dalam ASI selama laktasi. Efek gabungan adalah sistem ibu-janin di mana interpretasi genotipe ibu tunggal memerlukan pertimbangan tahap kehamilan, transfer plasenta, dan, setelah lahir, paparan laktasi.

Clinical relevance

Topik ini membantu klinisi dan peserta didik memahami mengapa interpretasi farmakogenomik pada pasien hamil dan menyusui harus mempertimbangkan fisiologi yang bergantung pada usia kehamilan dan paparan janin atau bayi. Ini bersifat referensi-edukasi, menjelaskan bagaimana bukti respons obat perinatal dihasilkan dan dipertimbangkan, dan bukan merupakan dasar untuk keputusan dosis atau pengobatan individu.

Epidemiology

Orang hamil dan menyusui memiliki distribusi umum varian farmakogen pada populasi, tetapi mereka secara sistematis kurang terwakili dalam penelitian farmakologi, sehingga bukti farmakogenomik langsung dalam kehamilan jarang relatif terhadap populasi lain.

Evidence & guidelines

Karena individu hamil dan menyusui umumnya dikecualikan dari uji klinis, panduan farmakogenomik khusus untuk kehamilan terbatas, dan rekomendasi biasanya diekstrapolasi dari orang dewasa yang tidak hamil sambil mempertimbangkan perubahan aktivitas enzim yang didokumentasikan yang diinduksi kehamilan. PharmGKB dan konsorsium mengkurasi basis bukti gen-obat yang lebih luas.

History

Farmakologi klinis dalam kehamilan telah lama menekankan penghindaran dan kehati-hatian karena risiko teratogenik dan data yang terbatas. Pekerjaan mekanistik menetapkan bahwa kehamilan secara sistematis mengubah disposisi obat, termasuk perubahan spesifik enzim dalam metabolisme, dan seiring berkembangnya farmakogenomik menjadi jelas bahwa variasi genetik harus diinterpretasikan terhadap perubahan kehamilan ini dan terhadap paparan janin dan laktasi, mendefinisikan subbidang yang berbeda tetapi dengan bukti terbatas.

Debates

Bagaimana rekomendasi farmakogenomik harus diterapkan ketika data kehamilan langka?

Orang hamil dan menyusui sebagian besar dikecualikan dari penelitian farmakogenomik, sehingga apakah dan bagaimana mengekstrapolasi rekomendasi gen-obat non-hamil ke kehamilan, mengingat perubahan aktivitas enzim yang didokumentasikan selama kehamilan, merupakan masalah bukti dan etika yang belum terpecahkan.

Key figures

• Gail Anderson
• Mary Relling
• William Evans

Seminal works

• anderson-2005
• evans-2003
• relling-2015

Frequently asked questions

Apakah kehamilan mengubah perilaku genotipe respons obat?

Genotipe itu sendiri tidak berubah, tetapi kehamilan mengubah aktivitas beberapa enzim metabolisme obat sepanjang kehamilan, sehingga genotipe ibu yang sama dapat menghasilkan paparan obat yang berbeda pada titik-titik yang berbeda dalam kehamilan.

Mengapa bukti farmakogenomik dalam kehamilan sangat terbatas?

Orang hamil dan menyusui biasanya dikecualikan dari studi obat dan farmakogenomik karena alasan keamanan, sehingga bukti langsung jarang dan panduan sering diekstrapolasi dari orang dewasa yang tidak hamil.