Sinyal Stres Oksidatif

Sinyal stres oksidatif menjelaskan bagaimana sel merasakan dan merespons spesies oksigen reaktif (ROS). Pada tingkat rendah yang terkontrol, ROS bertindak sebagai pembawa sinyal yang secara reversibel mengoksidasi sistein protein spesifik; ketika produksi ROS melebihi pertahanan antioksidan, stres oksidatif yang dihasilkan merusak lipid, protein, dan DNA serta mengaktifkan program transkripsi pelindung, yang paling menonjol adalah respons antioksidan KEAP1-Nrf2.

Definition

Sinyal stres oksidatif adalah transduksi sinyal berbasis redoks di mana spesies oksigen reaktif secara reversibel mengoksidasi sistein sensor untuk mengirimkan sinyal, dan di mana ketidakseimbangan yang mendukung oksidan daripada antioksidan mengaktifkan program pelindung — terutama jalur KEAP1-Nrf2 — untuk mengembalikan homeostasis redoks atau, jika kewalahan, berkontribusi pada kerusakan makromolekuler.

Scope

Entri ini mencakup peran ganda ROS sebagai molekul sinyal dan agen perusak, kimia sistein yang sensitif redoks yang mendasari sinyal redoks, dan respons antioksidan KEAP1-Nrf2 yang melindungi dari stres oksidatif. Ini adalah referensi mekanistik dalam sinyal respons stres seluler dan tidak memberikan panduan klinis.

Core questions

• Bagaimana spesies oksigen reaktif dapat bertindak sebagai sinyal spesifik daripada hanya sebagai kerusakan tanpa pandang bulu?
• Apa yang membedakan sinyal redoks fisiologis dari stres oksidatif patologis?
• Bagaimana sistem KEAP1-Nrf2 merasakan oksidan dan membangun respons transkripsi antioksidan?

Key concepts

• Spesies oksigen reaktif (ROS)
• Homeostasis redoks dan pertahanan antioksidan
• Oksidasi sistein reversibel
• Jalur KEAP1-Nrf2-ARE
• Hidrogen peroksida sebagai molekul sinyal
• ROS mitokondria
• Kerusakan oksidatif pada makromolekul

Key theories

Sinyal redoks melalui oksidasi sistein reversibel

Pandangan bahwa hidrogen peroksida dan oksidan terkait mengirimkan sinyal spesifik dengan secara reversibel mengoksidasi residu sistein reaktif pada protein target, mengubah aktivitasnya, sehingga ROS berfungsi sebagai pembawa pesan kedua dalam rentang fisiologis yang terkontrol.

Respons antioksidan KEAP1-Nrf2

Model di mana modifikasi oksidan atau elektrofil pada sistein sensor pada KEAP1 melepaskan faktor transkripsi Nrf2 dari degradasi, memungkinkannya untuk mengaktifkan gen antioksidan dan detoksifikasi sitoprotektif.

Mechanisms

Spesies oksigen reaktif, yang sebagian besar dihasilkan oleh respirasi mitokondria dan NADPH oksidase, dapat bereaksi dengan tiol sistein pKa rendah pada protein target, secara reversibel membentuk asam sulfenat dan disulfida yang mengubah aktivitas protein; ini adalah dasar kimia dari sinyal redoks. Sensor pelindung utama adalah KEAP1, sebuah adaptor untuk E3 ubiquitin ligase yang biasanya menargetkan faktor transkripsi Nrf2 untuk degradasi. Modifikasi oksidan atau elektrofil pada sistein sensor KEAP1 mengganggu degradasi ini, sehingga Nrf2 terakumulasi, masuk ke nukleus, dan mengaktifkan gen elemen respons antioksidan yang mengkodekan enzim antioksidan dan protein detoksifikasi. Ketika ROS melebihi kapasitas penyangga sistem ini, kerusakan oksidatif terakumulasi dalam lipid, protein, dan DNA.

Clinical relevance

Stres oksidatif terlibat dalam penuaan, neurodegenerasi, penyakit kardiovaskular dan metabolik, serta kanker, di mana disfungsi mitokondria atau peradangan kronis meningkatkan ROS dan respons antioksidan diaktifkan. Entri ini menjelaskan mekanisme sinyal untuk mengklarifikasi biologi tersebut; ini bukan dasar untuk keputusan diagnostik atau pengobatan individu, dan tidak mendukung suplementasi antioksidan.

History

Konsep stres oksidatif sebagai ketidakseimbangan antara oksidan dan antioksidan diartikulasikan pada tahun 1980-an. Pekerjaan selanjutnya mengakui bahwa spesies oksigen reaktif tidak hanya merupakan produk sampingan yang merusak tetapi juga molekul sinyal fisiologis yang bekerja melalui oksidasi sistein reversibel, dan penemuan sistem KEAP1-Nrf2 menyediakan pertahanan induktif sentral terhadap stres oksidatif dan elektrofilik.

Key figures

• Helmut Sies
• Navdeep S. Chandel
• Masayuki Yamamoto
• John D. Hayes

Seminal works

• schieber-2014
• tebay-2015

Frequently asked questions

Apakah spesies oksigen reaktif selalu berbahaya?

Tidak. Pada tingkat rendah yang diatur, ROS seperti hidrogen peroksida bertindak sebagai molekul sinyal dengan secara reversibel mengoksidasi sistein protein spesifik; bahaya terutama muncul ketika produksi ROS membanjiri pertahanan antioksidan.

Bagaimana sel bertahan dari stres oksidatif?

Pertahanan induktif utama adalah jalur KEAP1-Nrf2: oksidan memodifikasi KEAP1, melepaskan faktor transkripsi Nrf2 untuk mengaktifkan gen yang mengkodekan enzim antioksidan dan detoksifikasi.