Kaskade Mitogen-Activated Protein (MAP) Kinase

Kaskade mitogen-activated protein (MAP) kinase adalah modul kinase tiga tingkat yang terawetkan yang menyampaikan sinyal dari reseptor permukaan sel ke nukleus dan target lainnya, mengendalikan respons seperti proliferasi, diferensiasi, dan adaptasi stres. Dalam setiap modul, kinase hulu mengaktifkan kinase kedua, yang pada gilirannya mengaktifkan MAP kinase terminal.

Definition

Kaskade MAP kinase adalah modul pensinyalan sekuensial di mana MAP kinase kinase kinase (MAPKKK) memfosforilasi dan mengaktifkan MAP kinase kinase (MAPKK), yang pada gilirannya memfosforilasi dan mengaktifkan MAP kinase (MAPK) pada residu treonin dan tirosin, sehingga menyampaikan dan memperkuat sinyal hulu.

Scope

Topik ini mencakup arsitektur modul tiga-kinase, cabang utamanya (seperti jalur ERK, JNK, dan p38), bagaimana modul ini diaktifkan oleh sinyal hulu termasuk reseptor tirosin kinase dan Ras, serta apa yang dikendalikannya. Ini diperlakukan sebagai subjek biokimia dan molekuler dalam mekanisme transduksi sinyal.

Core questions

• Bagaimana relai kinase tiga tingkat memperkuat dan membentuk sinyal yang masuk?
• Bagaimana cabang MAP kinase yang berbeda menghasilkan hasil seluler yang berbeda?
• Bagaimana kaskade diaktifkan oleh reseptor hulu dan GTPase kecil?

Key concepts

• Modul tiga-kinase (MAPKKK-MAPKK-MAPK)
• Jalur ERK
• Jalur JNK dan p38 yang diaktifkan stres
• Ras dan Raf
• Fosforilasi treonin/tirosin ganda
• Protein perancah
• Amplifikasi dan spesifisitas sinyal

Mechanisms

Aktivasi sinyal hulu, secara klasik reseptor tirosin kinase yang bekerja melalui GTPase kecil Ras, merekrut dan mengaktifkan MAP kinase kinase kinase seperti Raf. Kinase ini memfosforilasi MAP kinase kinase (misalnya MEK), yang kemudian mengaktifkan MAP kinase terminal (misalnya ERK) dengan memfosforilasinya pada treonin dan tirosin dalam loop aktivasinya. MAP kinase yang teraktivasi memfosforilasi banyak substrat sitoplasma dan nukleus, termasuk faktor transkripsi, untuk mengubah ekspresi gen. Modul ini terawetkan dari ragi hingga manusia dan ada dalam cabang paralel, dengan jalur ERK umumnya merespons faktor pertumbuhan dan jalur JNK dan p38 merespons sinyal stres dan inflamasi. Protein perancah dapat mengatur ketiga kinase, meningkatkan kecepatan dan spesifisitas pensinyalan, sementara fosfatase membalik fosforilasi pengaktifan untuk mengakhiri respons.

Clinical relevance

Karena jalur MAP kinase mengendalikan pertumbuhan dan kelangsungan hidup, komponen seperti Ras, Raf, dan MEK sering berubah pada kanker dan merupakan target penghambat yang disetujui. Entri ini menjelaskan mekanisme jalur pada tingkat referensi dan bukan merupakan dasar untuk keputusan diagnostik atau pengobatan individu.

Evidence & guidelines

Pengetahuan tentang kaskade ini berasal dari penelitian biokimia, genetik, dan struktural serta tinjauan dan buku teks otoritatif daripada pedoman praktik klinis.

History

Modul MAP kinase didefinisikan melalui konvergensi pekerjaan pada kinase yang distimulasi faktor pertumbuhan dalam sel mamalia dan pada pensinyalan feromon kawin pada ragi, yang mengungkapkan arsitektur tiga tingkat yang sama yang terawetkan di seluruh eukariota. Menghubungkan kaskade ke Ras GTPase dan ke reseptor tirosin kinase menjadikannya saluran sentral untuk sinyal mitogenik, dan pengakuan selanjutnya akan perannya dalam kanker menjadikan komponen-komponennya target obat yang menonjol.

Key figures

• Gary Johnson
• Melanie Cobb
• Edwin Krebs
• Channing Der
• Joseph Schlessinger

Seminal works

• widmann-1999
• roberts-2007
• lemmon-2010

Frequently asked questions

Mengapa jalur MAP kinase dibangun sebagai tiga kinase secara seri?

Susunan seri memperkuat sinyal pada setiap langkah dan memungkinkan kontrol yang ketat, seperti sakelar, serta titik-titik untuk regulasi, sehingga stimulus hulu yang sederhana dapat menghasilkan respons yang kuat dan terkontrol dengan baik.

Apakah semua jalur MAP kinase sama?

Tidak; sel mengandung modul paralel seperti jalur ERK, JNK, dan p38 yang memiliki desain tiga tingkat tetapi merespons masukan yang berbeda dan mengendalikan hasil yang berbeda, dengan ERK biasanya mendorong sinyal pertumbuhan dan JNK serta p38 merespons stres.