Sinyal Reseptor Berpasangan Protein-G

Reseptor berpasangan protein-G (GPCR) adalah keluarga besar reseptor permukaan sel dengan arsitektur tujuh-transmembran karakteristik yang mentransduksi berbagai sinyal, termasuk hormon, neurotransmiter, odoran, dan cahaya. Setelah diaktivasi oleh ligannya, reseptor ini mengikat protein G heterotrimerik intraseluler, yang pada gilirannya mengatur enzim efektor dan saluran ion yang menghasilkan pembawa pesan kedua.

Definition

Sinyal reseptor berpasangan protein-G adalah proses di mana reseptor tujuh-transmembran, setelah mengikat ligannya, bertindak sebagai faktor pertukaran guanin-nukleotida untuk protein G heterotrimerik, memicu pertukaran GDP dengan GTP pada subunit G-alfa dan dengan demikian mengaktifkan efektor hilir.

Scope

Topik ini mencakup struktur reseptor tujuh-transmembran, siklus protein G heterotrimerik, kelas-kelas utama protein G dan efektornya, serta mekanisme desensitisasi reseptor melalui kinase dan arrestin. Ini diperlakukan sebagai subjek biokimia dan molekuler dalam mekanisme transduksi sinyal.

Core questions

• Bagaimana pengikatan ligan di permukaan sel mengaktifkan protein G intraseluler?
• Bagaimana kelas protein G yang berbeda menghasilkan respons seluler yang berbeda?
• Bagaimana sinyal GPCR dimatikan dan reseptor didesensitisasi?

Key concepts

• Arsitektur tujuh-transmembran (heptahelikal)
• Protein G heterotrimerik (alfa, beta, gamma)
• Siklus GTP/GDP
• Efektor (adenilil siklase, fosfolipase C)
• Subkelas protein G (Gs, Gi, Gq)
• Kinase GPCR (GRK)
• Arrestin dan desensitisasi

Mechanisms

Pengikatan ligan menstabilkan konformasi aktif reseptor tujuh-transmembran, yang kemudian mengkatalisis pertukaran GDP dengan GTP pada subunit alfa dari protein G heterotrimerik terkait. Subunit alfa yang terikat GTP berdisosiasi dari dimer beta-gamma, dan kedua bagian tersebut mengatur efektor hilir: misalnya, Gs menstimulasi dan Gi menghambat adenilil siklase untuk mengubah kadar AMP siklik, sementara Gq mengaktifkan fosfolipase C untuk menghasilkan inositol trifosfat dan diasilgliserol. Aktivitas GTPase intrinsik dari subunit alfa menghidrolisis GTP menjadi GDP, mengakhiri sinyal dan memungkinkan perakitan kembali heterotrimer yang tidak aktif. Stimulasi berkelanjutan menyebabkan fosforilasi reseptor oleh kinase reseptor berpasangan protein-G dan perekrutan arrestin, yang melepaskan reseptor dari protein G dan mendorong internalisasinya, menghasilkan desensitisasi.

Clinical relevance

GPCR adalah target dari sebagian besar obat yang dipasarkan karena mereka memediasi begitu banyak sinyal fisiologis. Entri ini menjelaskan mekanisme sinyalnya pada tingkat referensi dan bukan merupakan dasar untuk keputusan diagnostik atau pengobatan individu.

Evidence & guidelines

Pemahaman tentang sinyal GPCR didasarkan pada penelitian biokimia, struktural, dan farmakologi serta tinjauan dan buku teks otoritatif daripada pedoman praktik klinis.

History

Diseksi biokimia adenilil siklase yang distimulasi hormon oleh Rodbell dan identifikasi protein G transduksi oleh Gilman menetapkan peran sentral protein G heterotrimerik, sebuah karya yang diakui dengan Hadiah Nobel. Pemurnian dan kloning reseptor adrenergik oleh Lefkowitz dan Kobilka mengungkapkan arsitektur tujuh-transmembran yang lestari dan kemudian dasar struktural aktivasi reseptor, dan studi tentang kinase GPCR dan arrestin menjelaskan bagaimana reseptor didesensitisasi.

Key figures

• Robert Lefkowitz
• Brian Kobilka
• Martin Rodbell
• Alfred G. Gilman
• Heidi Hamm

Seminal works

• pierce-2002
• oldham-2008
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

Mengapa GPCR disebut reseptor 'tujuh-transmembran'?

Rantai polipeptida tunggalnya melintasi membran plasma tujuh kali, membentuk tujuh heliks yang melintasi membran; arsitektur bersama ini mendefinisikan keluarga dan menciptakan kantong pengikat serta permukaan intraseluler yang diperlukan untuk mengikat protein G.

Apa sebenarnya yang dilakukan protein G?

Ia bertindak sebagai sakelar molekuler: ketika reseptor yang teraktivasi memuatnya dengan GTP, ia terpecah menjadi subunit-subunit yang menghidupkan atau mematikan enzim efektor dan saluran, dan ia mematikan dirinya sendiri dengan menghidrolisis GTP kembali menjadi GDP.