Ketidakseimbangan Keterpautan

Ketidakseimbangan keterpautan adalah asosiasi non-acak alel pada lokus yang berbeda dalam suatu populasi: ketika alel tertentu pada lokus yang berdekatan terjadi bersama lebih atau kurang sering daripada yang diprediksi oleh frekuensi individualnya. Ini adalah pola tingkat populasi, berbeda dari keterpautan tingkat keluarga, dan merupakan properti yang memungkinkan studi asosiasi genom-lebar menggunakan sejumlah kecil penanda untuk menandai bentangan genom yang jauh lebih besar.

Definition

Ketidakseimbangan keterpautan (LD) adalah asosiasi statistik antara alel pada dua atau lebih lokus dalam suatu populasi, sedemikian rupa sehingga frekuensi haplotip berbeda dari produk frekuensi alel penyusunnya; ini diukur dengan ukuran seperti D, D-prime, dan r-kuadrat.

Scope

Entri ini mencakup definisi dan ukuran ketidakseimbangan keterpautan, kekuatan yang menciptakan dan mengikisnya, organisasinya ke dalam blok haplotip, dan penggunaannya dalam pemetaan asosiasi sifat kompleks. Ini adalah topik referensi dalam genetika populasi dan medis, bukan panduan klinis.

Core questions

• Bagaimana ketidakseimbangan keterpautan berbeda dari keterpautan genetik?
• Apa yang menciptakan ketidakseimbangan keterpautan dan apa yang memecahnya?
• Bagaimana cara mengukurnya, dan mengapa strukturnya membentuk blok haplotip?
• Bagaimana studi asosiasi memanfaatkan ketidakseimbangan keterpautan untuk menemukan lokus penyakit?

Key concepts

• Asosiasi alel non-acak
• Ukuran LD (D, D-prime, r-kuadrat)
• Haplotip dan blok haplotip
• Rekombinasi dan peluruhan LD
• SNP penanda
• Studi asosiasi genom-lebar (GWAS)

Mechanisms

Ketidakseimbangan keterpautan muncul ketika alel baru muncul pada latar belakang kromosom tertentu dan keduanya diwariskan bersama, dan diperkuat oleh sejarah populasi seperti hambatan, percampuran, hanyutan, dan seleksi. Rekombinasi memecah LD selama beberapa generasi: semakin dekat dua lokus, semakin sedikit persilangan yang terjadi di antara keduanya dan semakin lambat asosiasinya meluruh, sehingga LD cenderung tinggi untuk lokus yang berdekatan dan berkurang seiring jarak. Pola ini diringkas oleh ukuran termasuk D, D-prime yang dinormalisasi, dan koefisien korelasi r-kuadrat. Secara empiris, genom manusia diatur ke dalam blok haplotip dengan LD internal yang tinggi yang dipisahkan oleh titik panas rekombinasi, seperti yang didokumentasikan oleh Reich et al. (2001) dan dipetakan secara sistematis oleh Konsorsium HapMap Internasional (2005). Karena alel dalam suatu blok berkorelasi, beberapa SNP penanda dapat menangkap sebagian besar variasi, yang merupakan prinsip yang digunakan studi asosiasi genom-lebar untuk memindai genom secara efisien.

Clinical relevance

Ketidakseimbangan keterpautan adalah yang memungkinkan studi asosiasi genom-lebar: penanda terkait tidak harus kausal tetapi mungkin hanya dalam LD dengan varian sebenarnya, sehingga melokalisasi varian penyakit memerlukan pemetaan halus dalam wilayah terkait. Entri ini menjelaskan bagaimana bukti tersebut dihasilkan dan diinterpretasikan dan merupakan latar belakang referensi, bukan dasar untuk diagnosis atau perawatan individu.

History

Gagasan asosiasi alelik mendahului penanda molekuler, tetapi kepentingan modernnya tumbuh dengan data variasi manusia yang padat. Reich et al. (2001) menunjukkan bahwa LD dalam genom manusia meluas pada jarak yang substansial dan terstruktur, pekerjaan yang dikonsolidasikan oleh Konsorsium HapMap Internasional (2005), yang membangun peta genom-lebar variasi umum dan struktur LD-nya. Slatkin (2008) mensintesis bagaimana LD mencatat masa lalu evolusi dan memungkinkan pemetaan medis, dan tinjauan seperti Hirschhorn dan Daly (2005) menjelaskan bagaimana LD mendasari studi asosiasi genom-lebar sifat kompleks.

Debates

Apakah asosiasi berbasis LD mengidentifikasi varian kausal?

Karena studi asosiasi mendeteksi penanda dalam LD dengan varian sebenarnya daripada varian itu sendiri, asosiasi statistik melokalisasi suatu wilayah tetapi tidak dengan sendirinya membuktikan varian mana yang kausal; pemetaan halus dan studi fungsional diperlukan untuk menyelesaikannya.

Bagaimana struktur populasi mengacaukan asosiasi?

Perbedaan frekuensi alel antar subpopulasi dapat menciptakan asosiasi yang meniru LD dengan penyakit, sehingga metode yang memperhitungkan struktur populasi diperlukan untuk menghindari temuan palsu.

Key figures

• Montgomery Slatkin
• David Reich
• Jonathan Pritchard
• Joel Hirschhorn
• Mark Daly

Seminal works

• reich-2001
• hapmap-2005
• slatkin-2008

Frequently asked questions

Bagaimana ketidakseimbangan keterpautan berbeda dari keterpautan genetik?

Keterpautan adalah pewarisan bersama lokus dalam keluarga selama satu atau beberapa generasi, sedangkan ketidakseimbangan keterpautan adalah korelasi alel tingkat populasi yang dibangun dan terkikis selama banyak generasi; lokus dapat terpaut namun menunjukkan sedikit LD, dan sebaliknya.

Mengapa ketidakseimbangan keterpautan meluruh seiring jarak?

Rekombinasi selama banyak generasi memecah asosiasi antar alel, dan karena persilangan lebih sering terjadi antara lokus yang jauh, LD umumnya lebih lemah semakin jauh jarak antara dua lokus.