Studi Asosiasi Seluruh Genom dan Penemuan Varian

Studi asosiasi seluruh genom (GWAS) memindai ratusan ribu hingga jutaan varian genetik di seluruh genom banyak individu untuk menemukan posisi di mana frekuensi alel berbeda secara sistematis antara orang dengan dan tanpa sifat atau penyakit. Dengan menguji seluruh genom tanpa hipotesis awal tentang gen mana yang terlibat, GWAS mengubah pencarian dasar genetik kondisi umum dan kompleks dari permainan tebak-tebakan gen kandidat menjadi upaya penemuan yang sistematis dan bebas hipotesis.

Definition

Studi asosiasi seluruh genom adalah studi genetik observasional yang menguji asosiasi antara fenotipe dan varian genetik – biasanya polimorfisme nukleotida tunggal – yang digenotipe atau diimputasi di seluruh genom, menyatakan asosiasi pada varian yang bukti statistiknya bertahan dari ambang signifikansi seluruh genom.

Scope

Area ini mengarahkan pembaca pada keluarga metode dan konsep yang mengelilingi penemuan varian pada populasi yang tidak terkait: bagaimana GWAS dirancang dan dianalisis, mengapa ketidakseimbangan tautan memungkinkan array jarang menandai varian yang tidak teridentifikasi, mengapa sebagian besar heritabilitas sifat awalnya tampak 'hilang', bagaimana perbedaan leluhur dapat menciptakan asosiasi palsu, dan bagaimana pendekatan varian langka memperluas penemuan di luar SNP umum. Ini membingkai hal-hal ini sebagai topik referensi metodologis dalam genomik, bukan sebagai konten klinis diagnostik atau preskriptif.

Sub-topics

• Desain, Pelaksanaan, dan Metode Statistik GWAS
• Ketidakseimbangan Berangkai dan Penanda SNP
• Heritabilitas Hilang dan Arsitektur Poligenik
• Stratifikasi Populasi dan Leluhur dalam GWAS
• Penemuan Varian Langka dan Pengujian Beban

Core questions

• Bagaimana seluruh genom dapat diuji untuk asosiasi dengan suatu sifat tanpa gen kandidat sebelumnya?
• Mengapa genotipe sebagian kecil varian menangkap informasi tentang sisanya?
• Ambang signifikansi apa yang mengontrol positif palsu di antara jutaan tes?
• Mengapa temuan GWAS awal hanya menjelaskan sebagian kecil dari heritabilitas yang diperkirakan?
• Bagaimana perbedaan leluhur antara kasus dan kontrol mendistorsi sinyal asosiasi?

Key concepts

• Hipotesis penyakit umum, varian umum
• Polimorfisme nukleotida tunggal (SNP)
• Ketidakseimbangan tautan dan SNP penanda
• Ambang signifikansi seluruh genom (~5 x 10^-8)
• Imputasi genotipe dari panel referensi
• Arsitektur poligenik dan ukuran efek
• Stratifikasi populasi
• Heritabilitas yang hilang

Mechanisms

GWAS menggenotipe panel varian yang padat (atau mengimputasinya terhadap panel referensi yang diurutkan) dan menguji setiap varian untuk asosiasi statistik dengan fenotipe, biasanya melalui regresi yang menyesuaikan untuk leluhur dan kovariat lainnya. Karena varian yang berdekatan diwariskan bersama dalam blok ketidakseimbangan tautan, penanda yang diketik dapat bertindak sebagai proksi (tag) untuk varian kausal yang tidak diketik, sehingga asosiasi pada penanda melokalisasi sinyal ke suatu wilayah daripada harus ke varian kausal itu sendiri. Jumlah tes yang sangat besar memerlukan ambang signifikansi seluruh genom yang ketat untuk mengontrol positif palsu, dan temuan dikonfirmasi melalui replikasi dalam sampel independen. Sebagian besar varian yang ditemukan bersifat umum, secara individual memiliki efek kecil, dan seringkali berada di wilayah regulasi non-pengkodean, konsisten dengan arsitektur poligenik yang sangat tinggi untuk sifat-sifat umum.

Clinical relevance

GWAS telah memetakan ribuan asosiasi varian-sifat yang kuat yang menginformasikan pemahaman tentang biologi penyakit, prioritas target obat, dan pembangunan skor poligenik. Sebagai area referensi, ini menjelaskan bagaimana bukti genetik skala populasi dihasilkan dan diinterpretasikan; ini menjelaskan metode dan temuan dan bukan merupakan dasar untuk diagnosis individu, konseling risiko, atau keputusan pengobatan.

Epidemiology

Sejak gelombang pertama studi sekitar tahun 2005-2007, GWAS telah diterapkan pada ratusan penyakit dan sifat kuantitatif dalam kohort yang berkisar dari ribuan hingga jutaan peserta, dan repositori yang dikurasi seperti NHGRI-EBI GWAS Catalog sekarang mencatat puluhan ribu asosiasi. Batasan yang terus-menerus adalah bahwa sebagian besar peserta berasal dari leluhur Eropa, yang membatasi transferabilitas temuan dan skor poligenik ke populasi lain.

Evidence & guidelines

Standar metodologis untuk GWAS dikonsolidasikan melalui upaya konsorsium besar dan sintesis tinjauan daripada pedoman praktik klinis. Studi Wellcome Trust Case Control Consortium (2007) adalah demonstrasi kanonik dari desain kontrol bersama, multi-penyakit, dan artikel tinjauan oleh McCarthy et al. (2008) dan Visscher et al. (2012, 2017) mengartikulasikan ekspektasi konsensus tentang ambang signifikansi, kontrol kualitas, replikasi, dan interpretasi.

History

Pendekatan ini menjadi layak setelah peta SNP yang padat dan proyek HapMap mengkarakterisasi ketidakseimbangan tautan seluruh genom, dan setelah array genotipe yang terjangkau muncul pada pertengahan 2000-an. Studi Wellcome Trust Case Control Consortium tahun 2007, yang menguji tujuh penyakit umum terhadap kontrol bersama, mendemonstrasikan desain pada skala besar dan mengkatalisasi perluasan cepat pemetaan asosiasi. Tinjauan selanjutnya melacak kematangan bidang ini dari beberapa lokus ke katalog seluruh genom, dan perhitungannya dengan heritabilitas yang hilang, keragaman populasi, dan pergerakan menuju varian langka dan studi pengurutan seluruh genom.

Debates

Berapa banyak heritabilitas sifat umum yang dapat dipulihkan oleh GWAS?

Lokus GWAS awal hanya menjelaskan sebagian kecil dari heritabilitas yang diperkirakan, memicu perdebatan apakah kesenjangan tersebut mencerminkan banyak varian umum efek kecil yang tidak terdeteksi, varian langka, variasi struktural, atau heritabilitas yang terlalu tinggi; metode seluruh genom selanjutnya mempersempit tetapi tidak menutup kesenjangan tersebut.

Apakah bias leluhur Eropa pada GWAS membatasi kesetaraan dan validitas?

Karena sebagian besar peserta berasal dari leluhur Eropa, asosiasi yang ditemukan dan skor poligenik tidak dapat ditransfer dengan sempurna ke populasi lain, menimbulkan kekhawatiran ilmiah tentang generalisasi dan kekhawatiran kesetaraan tentang siapa yang mendapat manfaat dari pengobatan genomik.

Key figures

• Peter Visscher
• Mark McCarthy
• Joel Hirschhorn
• Naomi Wray
• Jian Yang

Seminal works

• wtccc-2007
• mccarthy-2008
• visscher-2012
• visscher-2017

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara GWAS dan studi tautan?

Studi tautan mengikuti ko-segregasi penanda dan penyakit dalam keluarga dan menemukan wilayah kromosom yang luas, sedangkan GWAS menguji asosiasi di antara individu yang tidak terkait pada resolusi seluruh genom yang halus, membuatnya lebih cocok untuk varian umum dengan efek kecil.

Mengapa GWAS menggunakan ambang signifikansi yang begitu ketat?

Karena jutaan varian diuji, nilai p konvensional 0,05 akan menghasilkan sejumlah besar positif palsu; ambang seluruh genom mendekati 5 x 10^-8 memperhitungkan pengujian berganda yang tersirat oleh variasi umum independen di seluruh genom.