Blok Haplotipe dan Organisasi Struktural Tingkat Populasi

Haplotipe adalah sekumpulan varian yang terletak bersama pada satu kromosom tunggal dan cenderung diwariskan sebagai satu unit. Di seluruh genom, varian-varian ini tidak tersusun secara acak: rentangan korelasi yang kuat, yang disebut blok haplotipe, bergantian dengan daerah yang lebih pendek di mana rekombinasi telah mengocok kombinasinya. Struktur seperti blok ini adalah organisasi variasi genetik tingkat populasi, dan ini mendasari bagaimana varian ditandai, diimputasi, dan dipetakan ke sifat-sifat.

Definition

Haplotipe adalah kombinasi alel pada lokus tertaut yang diwariskan bersama pada satu kromosom; blok haplotipe adalah segmen genomik di mana beberapa haplotipe umum mencakup sebagian besar kromosom, mencerminkan ketidakseimbangan tautan yang kuat, dan dibatasi oleh situs-situs rekombinasi historis.

Scope

Topik ini mencakup haplotipe dan ketidakseimbangan tautan (linkage disequilibrium), observasi empiris bahwa genom diorganisasikan menjadi blok-blok dengan keragaman haplotipe terbatas yang dipisahkan oleh batas-batas kaya rekombinasi, dan bagaimana struktur ini berbeda antar populasi. Ini memperlakukan struktur haplotipe sebagai konsep genomik populasi yang relevan untuk pemetaan dan sumber daya referensi; ini tidak memberikan panduan interpretasi klinis atau leluhur untuk individu.

Core questions

• Apa itu haplotipe, dan apa itu ketidakseimbangan tautan?
• Mengapa variasi genetik diorganisasikan menjadi blok-blok dengan keragaman haplotipe terbatas?
• Bagaimana titik panas rekombinasi mendefinisikan batas blok?
• Bagaimana struktur haplotipe berbeda antar populasi manusia, dan mengapa itu penting untuk pemetaan?

Key concepts

• Haplotipe
• Ketidakseimbangan tautan
• Blok haplotipe
• SNP Penanda
• Titik panas rekombinasi
• Imputasi genotipe
• Struktur haplotipe spesifik populasi

Key theories

Struktur blok-haplotipe genom

Genom diorganisasikan menjadi segmen-segmen ketidakseimbangan tautan yang kuat di mana sejumlah kecil haplotipe umum mendominasi, dipisahkan oleh daerah-daerah pendek rekombinasi historis, sehingga beberapa varian penanda dapat menangkap sebagian besar variasi umum dalam sebuah blok.

Mechanisms

Ketidakseimbangan tautan—asosiasi non-acak alel pada situs-situs terdekat—muncul karena varian pada kromosom yang sama diwariskan bersama sampai rekombinasi memisahkannya. Rekombinasi terkonsentrasi pada titik panas (hotspots), sehingga segmen di antara titik panas mengumpulkan sedikit persilangan historis dan mempertahankan sekumpulan kecil haplotipe umum, menghasilkan struktur blok yang diamati secara empiris. Dalam sebuah blok, segelintir varian penanda (tag variants) dapat mewakili yang lain, yang merupakan dasar untuk imputasi genotipe terhadap panel referensi. Karena sejarah rekombinasi, hanyutan genetik (drift), dan demografi berbeda antar populasi, batas blok dan frekuensi haplotipe bersifat spesifik populasi.

Clinical relevance

Struktur haplotipe inilah yang memungkinkan pemetaan asosiasi dan imputasi, karena varian penanda yang telah diketik dapat mewakili varian yang tidak diketik di dekatnya dalam penelitian ilmu kesehatan yang menghubungkan variasi genetik dengan sifat-sifat. Entri ini menjelaskan organisasi haplotipe sebagai konsep referensi genomik populasi dan bukan merupakan dasar untuk diagnosis, pengobatan, atau interpretasi leluhur individu.

Epidemiology

Survei empiris, dimulai dengan Gabriel dan rekan-rekannya, menunjukkan bahwa sebagian besar genom terbagi menjadi blok-blok haplotipe di mana beberapa haplotipe umum mencakup sebagian besar kromosom, dengan ukuran dan batas blok bervariasi menurut populasi dan umumnya lebih kecil pada populasi keturunan Afrika, mencerminkan sejarah rekombinasi yang lebih dalam. Sumber daya International HapMap dan 1000 Genomes mengkatalogkan struktur ini di seluruh genom di berbagai kelompok leluhur, menyediakan panel referensi untuk penandaan dan imputasi.

History

Gagasan bahwa variasi berkorelasi sepanjang kromosom mendahului genomik, tetapi struktur genom-lebar-nya menjadi terukur hanya dengan peta varian yang padat. Gabriel dan rekan-rekannya menjelaskan blok haplotipe pada tahun 2002, Proyek International HapMap kemudian mengkatalogkan struktur haplotipe di seluruh populasi, dan Proyek 1000 Genomes memperluas haplotipe referensi ke sekuens seluruh genom, bersama-sama membangun sumber daya yang membuat penandaan dan imputasi menjadi rutin.

Debates

Seberapa diskritkah blok haplotipe?

Blok adalah deskripsi yang berguna, tetapi ketidakseimbangan tautan menurun secara terus-menerus dan definisi blok bergantung pada metrik dan ambang batas yang digunakan, sehingga apakah genom benar-benar terbagi menjadi blok-blok diskrit atau menunjukkan kontinum korelasi tetap menjadi masalah interpretasi.

Key figures

• Stacey B. Gabriel
• David Altshuler
• Montgomery Slatkin
• Eric S. Lander
• Kelly A. Frazer

Seminal works

• gabriel-2002
• hapmap-2007
• slatkin-2008

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara haplotipe dan genotipe?

Genotipe mencantumkan alel yang dibawa seseorang pada suatu situs tanpa menentukan kromosom mana masing-masing berada, sedangkan haplotipe menentukan kombinasi alel yang bergerak bersama pada satu kromosom tunggal.

Mengapa struktur haplotipe berbeda antar populasi?

Populasi berbeda dalam sejarah rekombinasi, hanyutan genetik, dan demografi mereka, sehingga ukuran blok haplotipe dan frekuensi haplotipe tertentu bervariasi; blok umumnya lebih pendek pada populasi dengan sejarah leluhur yang lebih dalam, seperti populasi keturunan Afrika.