Ketidakseimbangan Berangkai dan Penanda SNP

Ketidakseimbangan berangkai (LD) adalah kejadian bersama alel yang tidak acak pada posisi berbeda dalam genom: varian yang berdekatan cenderung diwariskan bersama sebagai blok haplotip. Korelasi inilah yang membuat studi asosiasi genom-lebar terjangkau – sebuah susunan genotipe hanya perlu mengetik subset 'penanda' SNP yang dipilih dengan cermat, karena setiap penanda secara statistik mewakili varian yang tidak diketik yang memiliki LD kuat dengannya.

Definition

Ketidakseimbangan berangkai adalah asosiasi statistik antara alel pada dua atau lebih lokus – kejadian bersama mereka pada haplotip lebih sering atau kurang sering dari yang diharapkan jika mereka independen – dan penandaan SNP adalah penggunaan subset varian yang, melalui LD, menangkap variasi situs tetangga yang tidak diketik.

Scope

Topik ini menjelaskan apa itu LD, bagaimana mengukurnya (D' dan r-kuadrat), mengapa ia membentuk blok yang dibentuk oleh rekombinasi dan sejarah populasi, bagaimana SNP penanda dipilih untuk menangkap variasi umum secara efisien, dan bagaimana LD memungkinkan pemetaan asosiasi serta mempersulit lokalisasi varian kausal. Ini adalah referensi metodologis, bukan panduan klinis.

Core questions

• Apa artinya dua varian berada dalam ketidakseimbangan berangkai?
• Bagaimana D' dan r-kuadrat digunakan untuk mengukur LD, dan bagaimana perbedaannya?
• Mengapa genom terbagi menjadi blok haplotip, dan apa yang menentukan batas-batasnya?
• Bagaimana SNP penanda dipilih agar susunan menangkap sebagian besar variasi umum?
• Mengapa LD mempersulit identifikasi varian kausal sebenarnya dalam wilayah terkait?

Key concepts

• Haplotip dan blok haplotip
• D' (koefisien ketidakseimbangan ternormalisasi)
• r-kuadrat (korelasi antar penanda)
• Titik panas rekombinasi
• Pemilihan SNP penanda
• Panel haplotip referensi (HapMap, 1000 Genomes)
• Pemetaan halus dan ambiguitas varian kausal

Mechanisms

Alel pada lokus yang berdekatan diwariskan bersama hingga rekombinasi memisahkannya, sehingga selama beberapa generasi LD meluruh seiring dengan jarak genetik dan terpecah pada titik panas rekombinasi, menghasilkan blok-blok dengan korelasi internal yang tinggi. Dua ukuran umum mengkuantifikasinya: D' menangkap apakah rekombinasi telah terjadi antara dua situs, sementara r-kuadrat mengukur seberapa baik satu varian memprediksi varian lain dan secara langsung mengatur kekuatan yang hilang ketika SNP penanda menjadi proksi varian kausal yang tidak diketik. Karena varian dalam satu blok sangat berkorelasi, sebuah susunan dapat menggenotipe set SNP penanda yang dipilih dan memulihkan sebagian besar variasi umum, dan varian yang hilang dapat diimputasi secara statistik terhadap panel referensi yang diurutkan seperti HapMap dan 1000 Genomes Project. Korelasi yang sama yang memungkinkan penandaan juga berarti sinyal asosiasi dibagikan di banyak varian dalam satu blok, sehingga mengidentifikasi varian kausal yang sebenarnya memerlukan pemetaan halus tambahan daripada hanya mengambil penanda yang paling signifikan.

Clinical relevance

Struktur LD mendasari bagaimana bukti genetik genom-lebar dihasilkan dan bagaimana wilayah asosiasi diinterpretasikan dalam penelitian penyakit. Topik ini bersifat deskriptif metode dan genetika populasi; ini bukan dasar untuk pengujian genetik individu atau interpretasi klinis.

Evidence & guidelines

Pengetahuan tentang struktur LD manusia didasarkan pada sumber daya referensi besar daripada pedoman klinis. The International HapMap Project (2007) memetakan LD dan SNP penanda genom-lebar, The 1000 Genomes Project (2015) memperluas haplotip referensi di berbagai populasi, dan ulasan seperti Slatkin (2008) dan Bush dan Moore (2012) menjelaskan bagaimana ukuran LD dan penandaan diterapkan dalam pemetaan asosiasi.

History

Konsep asosiasi alelik sudah ada sebelum genomik, tetapi kepentingan praktisnya tumbuh dengan penemuan pada awal tahun 2000-an bahwa genom manusia memiliki struktur haplotip seperti blok yang dibentuk oleh titik panas rekombinasi. Proyek HapMap kemudian mengkatalogkan LD genom-lebar dan memungkinkan pemilihan SNP penanda, yang secara langsung memungkinkan susunan GWAS terjangkau pertama. Proyek 1000 Genomes kemudian memperluas panel referensi ke banyak populasi, meningkatkan imputasi dan mengungkapkan bagaimana pola LD berbeda berdasarkan leluhur.

Debates

Apakah pola LD berpindah antar populasi?

Struktur haplotip dan LD bervariasi dengan sejarah populasi, sehingga SNP penanda dan panel imputasi yang dioptimalkan dalam satu leluhur menangkap variasi secara tidak sempurna pada leluhur lain, berkontribusi pada penurunan kinerja susunan dan skor turunan Eropa pada populasi lain.

Key figures

• Montgomery Slatkin
• Mark Daly
• David Altshuler
• Goncalo Abecasis
• William Bush

Seminal works

• slatkin-2008
• hapmap-2007
• 1000g-2015

Frequently asked questions

Bagaimana ketidakseimbangan berangkai memungkinkan GWAS hanya mengetik beberapa varian?

Karena varian dalam blok haplotip sangat berkorelasi, SNP penanda yang digenotipe membawa informasi tentang tetangga yang tidak diketik, sehingga susunan penanda yang dipilih dengan baik menangkap sebagian besar variasi umum dalam genom.

Apa perbedaan antara D' dan r-kuadrat?

D' mengukur apakah rekombinasi secara historis telah memisahkan dua alel, sementara r-kuadrat mengukur seberapa baik satu varian secara statistik memprediksi varian lain; r-kuadrat adalah kuantitas yang paling relevan dengan kekuatan pengujian asosiasi berbasis SNP penanda.