Kerentanan Genetik dan Pemicu Lingkungan

Penyakit autoimun reumatik adalah sifat kompleks: tidak ada gen tunggal yang menyebabkannya, tetapi banyak varian genetik — yang dipimpin oleh wilayah HLA — meningkatkan kerentanan, dan penyakit biasanya muncul hanya ketika individu yang rentan bertemu dengan pemicu lingkungan. Interaksi gen-lingkungan ini menjelaskan pengelompokan keluarga, konkordansi kembar yang tidak lengkap, dan fase praklinis autoimunitas yang panjang.

Definition

Kerentanan genetik terhadap penyakit reumatik adalah komponen risiko yang diwariskan — terutama alel HLA ditambah banyak varian non-HLA dengan efek kecil — yang, dalam kombinasi dengan pemicu lingkungan, meningkatkan kemungkinan berkembangnya penyakit autoimun.

Scope

Topik ini mencakup arsitektur genetik kerentanan reumatik, peran sentral wilayah HLA/MHC, kontribusi banyak varian non-HLA, dan paparan lingkungan yang dianggap memicu penyakit pada orang yang rentan. Ini memperlakukan kerentanan sebagai mekanisme tingkat populasi, bukan sebagai prediksi risiko genetik individu.

Core questions

• Mengapa wilayah HLA merupakan lokus risiko genetik terkuat untuk banyak penyakit reumatik?
• Bagaimana banyak varian efek kecil bergabung menjadi arsitektur sifat kompleks?
• Paparan lingkungan apa yang bertindak sebagai pemicu pada individu yang rentan?
• Bagaimana gen dan lingkungan berinteraksi untuk memecah toleransi?

Key concepts

• Arsitektur sifat kompleks (poligenik)
• Asosiasi HLA/MHC dan epitop bersama
• Lokus kerentanan non-HLA
• Studi asosiasi genom-lebar
• Interaksi gen-lingkungan
• Pemicu lingkungan (merokok, infeksi)
• Heritabilitas dan konkordansi kembar

Mechanisms

Kerentanan terhadap penyakit reumatik tersebar di banyak lokus, dengan wilayah HLA/MHC membawa efek terbesar karena alel kelas II tertentu membentuk peptida diri mana yang disajikan ke sel T; struktur wilayah ini dipetakan secara rinci oleh de Bakker et al. (2006), dan studi asosiasi genom-lebar seperti Wellcome Trust Case Control Consortium (2007) mengidentifikasi banyak varian risiko tambahan dengan efek individu yang sederhana. Varian-varian ini menetapkan ambang disregulasi imun yang dapat dilampaui oleh paparan lingkungan. Pada rheumatoid arthritis, interaksi alel epitop bersama HLA dengan merokok adalah contoh interaksi gen-lingkungan yang dijelaskan dengan baik yang mempromosikan imunitas protein anti-sitrulinasi (McInnes & Schett, 2011); pada lupus, baik faktor genetik maupun lingkungan bertemu pada toleransi yang terganggu (Tsokos, 2011).

Clinical relevance

Mengetahui bahwa penyakit reumatik adalah sifat gen-lingkungan yang kompleks menjelaskan mengapa penyakit tersebut berkelompok dalam keluarga tanpa mengikuti pewarisan sederhana dan mengapa paparan yang dapat dimodifikasi itu penting. Entri ini menjelaskan mekanisme kerentanan tingkat populasi; ini bukan dasar untuk pengujian genetik individu atau konseling risiko.

Epidemiology

Estimasi heritabilitas dari studi kembar dan keluarga menunjukkan kontribusi genetik yang substansial tetapi tidak lengkap terhadap penyakit seperti rheumatoid arthritis dan lupus, dengan konkordansi yang lebih tinggi pada kembar monozigot daripada dizigot, menggarisbawahi peran lingkungan di samping gen seperti yang diringkas dalam literatur yang dikutip.

History

Asosiasi HLA dengan penyakit reumatik, termasuk hubungan antara alel kelas II dan rheumatoid arthritis yang ditangkap dalam hipotesis epitop bersama, ditetapkan sejak tahun 1970-an. Kedatangan studi asosiasi genom-lebar pada tahun 2000-an, yang dicontohkan oleh Wellcome Trust Case Control Consortium, mengungkapkan arsitektur poligenik penyakit-penyakit ini dan membingkai ulang kerentanan sebagai jumlah banyak varian yang berinteraksi dengan pemicu lingkungan.

Debates

Seberapa besar risiko penyakit dapat dijelaskan oleh genetika?

Studi genom-lebar mengidentifikasi banyak lokus namun hanya menyumbang sebagian dari heritabilitas yang diperkirakan, menyisakan pertanyaan seberapa besar disebabkan oleh varian yang belum ditemukan, interaksi gen-lingkungan, atau faktor epigenetik.

Key figures

• Iain McInnes
• Georg Schett
• George Tsokos
• Paul de Bakker

Seminal works

• wtccc-2007
• de-bakker-2006

Frequently asked questions

Jika orang tua memiliki penyakit reumatik autoimun, apakah anak akan mewarisinya?

Tidak secara sederhana. Ini adalah sifat poligenik kompleks, jadi riwayat keluarga meningkatkan risiko secara moderat tetapi tidak menentukan penyakit; kebanyakan orang yang membawa varian kerentanan tidak pernah mengembangkan kondisi tersebut karena pemicu lingkungan juga diperlukan.

Mengapa wilayah HLA begitu penting?

Molekul HLA kelas II menentukan peptida diri mana yang disajikan ke sel T, sehingga alel tertentu dapat mendukung aktivasi sel T autoreaktif, menjadikan wilayah HLA/MHC lokus risiko genetik terkuat untuk banyak penyakit reumatik.