Genotoksisitas dan Mutagenisitas

Genotoksisitas adalah kapasitas suatu bahan kimia untuk merusak materi genetik, dan mutagenisitas adalah kapasitasnya untuk menghasilkan perubahan yang dapat diwariskan dalam urutan atau struktur DNA. Bahan kimia genotoksik — secara langsung atau setelah aktivasi metabolik — membentuk aduk DNA, menyebabkan putusnya untai, atau mengoksidasi basa; jika kerusakan ini lolos dari perbaikan dan diperbaiki selama replikasi, itu menjadi mutasi, suatu peristiwa awal yang penting dalam karsinogenesis.

Definition

Genotoksisitas adalah kerusakan DNA dan kromosom yang diinduksi secara kimiawi; mutagenisitas adalah bagian dari kerusakan tersebut yang menghasilkan perubahan genom yang stabil dan dapat diwariskan.

Scope

Topik ini mencakup bagaimana bahan kimia merusak DNA, bagaimana kerusakan diubah menjadi mutasi, dan uji utama yang digunakan untuk mendeteksi potensi genotoksik dan mutagenik. Ini adalah referensi mekanistik dan metodologis dalam toksikologi kimia dan bukan panduan klinis.

Core questions

• Dengan mekanisme kimia apa toksikan merusak DNA?
• Bagaimana kerusakan DNA diubah menjadi mutasi yang diperbaiki, dan peran apa yang dimainkan oleh perbaikan?
• Uji apa yang membedakan bahan kimia genotoksik dari non-genotoksik?
• Bagaimana genotoksisitas berhubungan dengan proses karsinogenesis multi-tahap?

Key concepts

• Aduk DNA dan pengikatan kovalen
• Lesi DNA oksidatif (misalnya, 8-oksoguanin)
• Mutasi titik dan aberasi kromosom
• Perbaikan DNA dan fiksasi lesi
• Uji Ames dan mutasi balik bakteri
• Uji komet dan uji mikronukleus
• Karsinogen genotoksik versus non-genotoksik

Key theories

Jalur aduk-ke-mutasi

Bahan kimia reaktif dan metabolitnya membentuk aduk DNA kovalen atau mengoksidasi basa; jika tidak diperbaiki, lesi ini menyebabkan kesalahan penggabungan selama replikasi, memperbaiki mutasi yang dapat memulai kanker.

Kerusakan DNA oksidatif sebagai mekanisme mutagenik

Spesies oksigen reaktif menghasilkan lesi basa seperti 8-oksoguanin yang salah berpasangan selama replikasi, menghubungkan stres oksidatif dan paparan logam dengan mutagenesis dan karsinogenesis.

Mechanisms

Genotoksisitas dimulai ketika bahan kimia reaktif, seringkali setelah aktivasi metabolik, berinteraksi dengan DNA. Metabolit elektrofilik membentuk aduk kovalen pada basa DNA; spesies oksigen reaktif mengoksidasi basa dan tulang punggung gula-fosfat, menghasilkan lesi seperti 8-oksoguanin dan putusnya untai. Sel mengerahkan sistem perbaikan — eksisi basa, eksisi nukleotida, dan lainnya — untuk menghilangkan lesi ini, tetapi jika kerusakan berlanjut ke fase S, hal itu dapat menyebabkan kesalahan pasangan dan, setelah disalin, mutasi yang diperbaiki. Mutasi semacam itu pada onkogen dan gen penekan tumor adalah langkah awal dalam karsinogenesis. Toksikologi genetik mengevaluasi potensi ini dengan serangkaian uji: uji mutasi balik bakteri (Ames) untuk mutasi titik, uji komet untuk putusnya untai, dan uji mikronukleus untuk kerusakan kromosom. Perbedaan praktis dibuat antara karsinogen genotoksik, yang bekerja melalui kerusakan DNA langsung, dan karsinogen non-genotoksik, yang mempromosikan kanker melalui mekanisme lain.

Clinical relevance

Penilaian genotoksisitas sangat penting untuk mengevaluasi bahaya kanker dari obat-obatan, konstituen makanan, dan bahan kimia lingkungan. Mekanisme dan uji yang dijelaskan di sini mendukung pemahaman dan studi bahaya; ini bukan dasar untuk keputusan diagnostik atau pengobatan individu.

Evidence & guidelines

Mekanisme yang dirangkum di sini didasarkan pada tinjauan kerusakan DNA dan metode toksikologi genetik standar yang telah ditetapkan. Pengujian genotoksisitas regulasi mengikuti pedoman pengujian yang diharmonisasikan secara internasional; entri ini menyampaikan pemahaman mekanistik daripada mereproduksi prosedur pedoman spesifik tersebut.

History

Toksikologi genetik terbentuk dari pengakuan bahwa mutasi mendasari karsinogenesis. Pengenalan uji mutasi bakteri oleh Bruce Ames pada tahun 1970-an memberikan skrining cepat yang menghubungkan mutagenisitas kimiawi dengan potensi karsinogenik, mengkatalisasi bidang ini. Pekerjaan selanjutnya mengkarakterisasi aduk DNA, lesi DNA oksidatif, dan serangkaian uji in-vitro dan in-vivo yang lebih luas untuk mendeteksi bahaya genotoksik.

Debates

Apakah ada ambang batas untuk karsinogen genotoksik?

Apakah karsinogen genotoksik bekerja tanpa ambang batas, menyiratkan risiko pada dosis berapa pun, atau apakah perbaikan DNA menetapkan ambang batas praktis, tetap menjadi pertanyaan yang diperdebatkan dengan implikasi besar untuk penilaian risiko.

Key figures

• Bruce Ames
• Marcus S. Cooke
• F. Peter Guengerich

Seminal works

• cooke-2003
• valko-2006
• guengerich-2008

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara genotoksisitas dan mutagenisitas?

Genotoksisitas adalah setiap kerusakan DNA atau kromosom yang diinduksi secara kimiawi; mutagenisitas adalah sifat yang lebih sempit dari menghasilkan perubahan yang stabil dan dapat diwariskan dalam urutan DNA. Semua mutagen bersifat genotoksik, tetapi tidak semua kerusakan genotoksik menjadi mutasi yang diperbaiki.

Bagaimana genotoksisitas diuji?

Serangkaian uji digunakan, termasuk uji Ames bakteri untuk mutasi gen, uji komet untuk putusnya untai DNA, dan uji mikronukleus untuk kerusakan kromosom.