Variasi Jumlah Salinan

Variasi jumlah salinan (CNV) adalah bentuk variasi struktural di mana segmen DNA hadir dalam jumlah salinan yang berbeda antar individu — biasanya melalui delesi yang mengurangi salinan atau duplikasi yang meningkatkannya. CNV berkisar dari kilobasa hingga megabasa, menyumbang sebagian besar keanekaragaman genetik manusia, dan dapat memengaruhi fenotipe dengan mengubah dosis gen yang dikandungnya.

Definition

Variasi jumlah salinan adalah varian struktural di mana segmen DNA, secara konvensional satu kilobasa atau lebih besar, hadir dalam jumlah salinan yang bervariasi relatif terhadap genom referensi, yang muncul terutama melalui delesi (kehilangan salinan) dan duplikasi (penambahan salinan).

Scope

Topik ini mencakup penambahan dan kehilangan salinan DNA sebagai kelas variasi struktural yang berbeda, yang didefinisikan oleh dosis: bagaimana CNV muncul, bagaimana efek dosisnya berhubungan dengan fenotipe, dan bagaimana CNV dideteksi dan diinterpretasikan. Ini melengkapi topik saudara yang lebih luas tentang variasi struktural kromosom, yang juga mencakup penataan ulang yang seimbang. Ini adalah materi referensi tentang konsep, bukan panduan manajemen klinis.

Key concepts

• Penambahan salinan (duplikasi) dan kehilangan salinan (delesi)
• Dosis gen
• Sensitivitas dosis, haploinsufisiensi, dan triplosensitivitas
• Rekombinasi homolog non-alelik
• CNV berulang versus non-berulang
• Polimorfisme jumlah salinan jinak
• Deteksi mikroray kromosom
• Penetrasi tidak lengkap dan ekspresivitas variabel

Mechanisms

Perubahan jumlah salinan terutama muncul melalui mekanisme berbasis rekombinasi dan replikasi: rekombinasi homolog non-alelik antara duplikasi segmental yang mengapit menghasilkan CNV berulang dengan titik putus yang konsisten, sementara kesalahan replikasi dan penyambungan ujung menghasilkan CNV non-berulang dengan ukuran yang bervariasi (Hastings et al., 2009). CNV memengaruhi fenotipe terutama dengan mengubah dosis gen — menghapus gen yang sensitif dosis (haploinsufisien) atau meningkatkan salinan gen yang triplosensitif — dan juga dapat mengganggu atau menggabungkan gen pada titik putusnya. Banyak CNV adalah polimorfisme umum yang jinak, dan studi genom-lebar telah menunjukkan bahwa CNV mencakup sebagian besar genom dan berkontribusi pada variasi ekspresi gen (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2010; Feuk et al., 2006).

Clinical relevance

CNV adalah penyebab yang diakui dari kondisi perkembangan dan neuropsikiatri serta gangguan genomik berulang, dan mikroray kromosom adalah tes lini pertama yang umum dalam evaluasinya. Menginterpretasikan CNV memerlukan pembedaan polimorfisme jinak dari perubahan dosis yang memengaruhi gen yang sensitif dosis, dan beberapa CNV patogen menunjukkan penetransi tidak lengkap dan ekspresivitas variabel. Topik ini menjelaskan bagaimana CNV muncul dan dinilai dan bukan merupakan dasar untuk keputusan diagnostik atau pengobatan individu.

Epidemiology

Varian jumlah salinan adalah bentuk umum variasi genetik manusia, secara kolektif mencakup proporsi substansial dari genom; survei besar menemukan bahwa sebagian besar CNV umum bersifat jinak dan bahwa CNV menyumbang bagian yang terukur dari perbedaan ekspresi gen yang dapat diwariskan (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2010).

Debates

Mengapa beberapa CNV patogen menunjukkan hasil yang bervariasi?

CNV terkait penyakit tertentu menunjukkan penetransi tidak lengkap dan ekspresivitas variabel, dengan pembawa berkisar dari tidak terpengaruh hingga sangat terpengaruh; ini dikaitkan dengan varian pengubah, serangan kedua, dan faktor lingkungan, yang mempersulit prediksi hasil dari CNV saja.

Seminal works

• hastings-2009
• wtccc-2010
• feuk-2006

Frequently asked questions

Bagaimana variasi jumlah salinan berhubungan dengan variasi struktural?

Variasi jumlah salinan adalah bagian dari variasi struktural, khususnya perubahan tidak seimbang — delesi dan duplikasi — yang mengubah jumlah salinan segmen DNA, berbeda dengan penataan ulang seimbang seperti inversi dan translokasi.

Apakah semua varian jumlah salinan berbahaya?

Tidak. Banyak CNV adalah polimorfisme umum yang jinak tanpa efek yang jelas. Signifikansi klinis bergantung pada ukuran dan lokasi perubahan serta apakah perubahan tersebut mengubah dosis gen yang sensitif terhadap jumlah salinan.