सिग्नल ट्रांसडक्शन और औषधि क्रियाविधि

सिग्नल ट्रांसडक्शन आणविक घटनाओं की एक श्रृंखला है जिसके द्वारा किसी औषधि का अपने लक्ष्य से बंधन एक कोशिकीय और शारीरिक प्रतिक्रिया में परिवर्तित, और सामान्यतः प्रवर्धित, होता है। इन मार्गों को समझना किसी औषधि की क्रियाविधि को परिभाषित करता है: यह किस लक्ष्य को संलग्न करती है और वह संलग्नता एक प्रभाव में कैसे प्रसारित होती है।

Definition

फार्माकोलॉजी में सिग्नल ट्रांसडक्शन, औषधि-लक्ष्य बंधन को एक मापने योग्य प्रतिक्रिया से जोड़ने वाले आणविक चरणों का अनुक्रम है, और किसी औषधि की क्रियाविधि वह विशिष्ट आणविक लक्ष्य और ट्रांसडक्शन मार्ग है जिसके माध्यम से यह अपने प्रभाव उत्पन्न करती है।

Scope

यह विषय उन प्रमुख ट्रांसडक्शन प्रणालियों को शामिल करता है जिनके माध्यम से औषधियाँ कार्य करती हैं - लिगैंड-गेटेड और वोल्टेज-गेटेड आयन चैनल, जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर और उनके द्वितीयक संदेशवाहक, एंजाइम-लिंक्ड (काइनेज) रिसेप्टर, और नाभिकीय (जीन-विनियमन) रिसेप्टर - साथ ही प्रवर्धन, द्वितीयक संदेशवाहकों और विभिन्न क्रियाविधियों के समय-पैमानों की अवधारणाओं को भी। यह एक संदर्भ और शैक्षिक प्रविष्टि है और इसमें प्रिस्क्राइबिंग मार्गदर्शन नहीं दिया गया है।

Core questions

• औषधियाँ किन मुख्य ट्रांसडक्शन क्रियाविधियों के माध्यम से कार्य करती हैं?
• एक प्रारंभिक बंधन घटना को एक बड़ी कोशिकीय प्रतिक्रिया में कैसे प्रवर्धित किया जाता है?
• द्वितीयक संदेशवाहक क्या हैं और वे क्या भूमिका निभाते हैं?
• आयन-चैनल, जीपीसीआर, किनेज और नाभिकीय-रिसेप्टर क्रियाविधियों के बीच प्रभाव की गति और अवधि में क्या अंतर है?

Key concepts

• लिगैंड-गेटेड और वोल्टेज-गेटेड आयन चैनल
• जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर (सात-ट्रांसमेम्ब्रेन रिसेप्टर)
• द्वितीयक संदेशवाहक (चक्रीय एएमपी, कैल्शियम, इनोसिटोल फॉस्फेट)
• एंजाइम-लिंक्ड (रिसेप्टर टायरोसिन किनेज) सिग्नलिंग
• नाभिकीय (इंट्रासेलुलर) रिसेप्टर और जीन विनियमन
• सिग्नल प्रवर्धन
• रिसेप्टर डीसेंसिटाइजेशन और बीटा-अरेस्टिन सिग्नलिंग
• क्रियाविधि

Key theories

द्वितीयक-संदेशवाहक और प्रवर्धन मॉडल

कम संख्या में औषधि अणुओं द्वारा एक रिसेप्टर का सक्रियण कई इंट्रासेलुलर द्वितीयक-संदेशवाहक अणुओं (जैसे चक्रीय एएमपी, कैल्शियम, या इनोसिटोल फॉस्फेट) को उत्पन्न कर सकता है, जिससे सिग्नल प्रवर्धन होता है ताकि कम रिसेप्टर अधिभोग एक पर्याप्त प्रतिक्रिया उत्पन्न करे - यह एक प्रमुख कारण है कि प्रभाव और अधिभोग समान नहीं होते हैं।

Mechanisms

औषधियाँ ट्रांसडक्शन आर्किटेक्चर के एक सीमित सेट के माध्यम से कार्य करती हैं जो गति और मशीनरी में भिन्न होते हैं। लिगैंड-गेटेड आयन चैनल मिलीसेकंड के भीतर बंधन को आयन प्रवाह में परिवर्तित करते हैं। जी-प्रोटीन-युग्मित (सात-ट्रांसमेम्ब्रेन) रिसेप्टर, फार्माकोलॉजी में सबसे बड़ा लक्ष्य वर्ग, हेटेरोट्राइमेरिक जी प्रोटीन से जुड़ते हैं जो प्रभावक एंजाइमों और चैनलों को संशोधित करते हैं, जिससे चक्रीय एएमपी, कैल्शियम और इनोसिटोल फॉस्फेट जैसे द्वितीयक संदेशवाहक सेकंडों में उत्पन्न होते हैं; ये रिसेप्टर बीटा-अरेस्टिन के माध्यम से भी संकेत देते हैं और उनके द्वारा विनियमित होते हैं, जो डीसेंसिटाइजेशन और अतिरिक्त सिग्नलिंग को मध्यस्थ करते हैं। एंजाइम-लिंक्ड रिसेप्टर, जिसमें रिसेप्टर टायरोसिन किनेज शामिल हैं, मिनटों से घंटों तक बंधन को फॉस्फोराइलेशन कैस्केड में परिवर्तित करते हैं, जबकि नाभिकीय रिसेप्टर घंटों से दिनों तक जीन प्रतिलेखन को विनियमित करने के लिए इंट्रासेलुलर लक्ष्यों से बंधते हैं। प्रत्येक चरण में सिग्नल को प्रवर्धित किया जा सकता है, ताकि सीमित लक्ष्य अधिभोग एक बड़ी प्रतिक्रिया उत्पन्न करे। किसी औषधि की क्रियाविधि इन लक्ष्यों और मार्गों में से किसके साथ संलग्न होती है, इससे परिभाषित होती है।

Clinical relevance

किसी औषधि के सिग्नल-ट्रांसडक्शन तंत्र को जानने से उसके प्रभावों के चरित्र और समय-क्रम की व्याख्या होती है - उदाहरण के लिए, कुछ क्रियाएं लगभग तात्कालिक क्यों होती हैं जबकि अन्य में घंटों लगते हैं - और यह इस बात का आधार है कि दवाओं के वर्गों के लिए क्रियाविधियों का वर्णन कैसे किया जाता है। यह प्रविष्टि वैचारिक और शैक्षिक है और व्यक्तिगत उपचार या खुराक संबंधी सलाह प्रदान नहीं करती है।

Evidence & guidelines

जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर दवा खोज में सबसे अधिक उपयोग किए जाने वाले लक्ष्य वर्ग बने हुए हैं, और जीपीसीआर-निर्देशित एजेंटों की समीक्षाएं ट्रांसडक्शन जीव विज्ञान के चिकित्सीय लक्ष्यों में निरंतर अनुवाद का दस्तावेजीकरण करती हैं; मानकीकृत रिसेप्टर और मार्ग नामकरण IUPHAR द्वारा बनाए रखा जाता है।

History

इंट्रासेलुलर सिग्नलिंग की अवधारणा 1950 के दशक के अंत और 1960 के दशक में चक्रीय एएमपी की सदरलैंड की द्वितीयक संदेशवाहक के रूप में खोज से उभरी, जिसके बाद रॉडबेल और गिलमैन द्वारा जी प्रोटीन को ट्रांसड्यूसर के रूप में स्पष्ट किया गया। लेफकोविट्ज़ और कोबिलका द्वारा जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर के लक्षण वर्णन और संरचनात्मक अध्ययन ने आणविक चित्र स्थापित किया कि कैसे झिल्ली रिसेप्टर संकेतों को परिवर्तित करते हैं, और बीटा-अरेस्टिन सिग्नलिंग की बाद की पहचान ने ढांचे का विस्तार किया। इन प्रगतियों ने क्रियाविधि को आणविक, मार्ग-विशिष्ट शब्दों में फिर से परिभाषित किया।

Key figures

• Robert Lefkowitz
• Brian Kobilka
• Alfred Gilman
• Martin Rodbell
• Earl Sutherland

Seminal works

• pierce-2002
• lefkowitz-2005
• hauser-2017

Frequently asked questions

किसी औषधि की क्रियाविधि से क्या अभिप्राय है?

यह वह विशिष्ट आणविक लक्ष्य है जिससे एक औषधि संलग्न होती है और वह सिग्नल-ट्रांसडक्शन मार्ग है जिसके माध्यम से वह संलग्नता एक प्रभाव में परिवर्तित होती है - उदाहरण के लिए, एक रिसेप्टर को सक्रिय करना जो एक द्वितीयक संदेशवाहक को बढ़ाता है, या एक आयन चैनल को अवरुद्ध करना।

कुछ औषधियाँ सेकंडों में कार्य क्यों करती हैं जबकि अन्य में घंटों लगते हैं?

यह विलंब ट्रांसडक्शन क्रियाविधि को दर्शाता है: आयन-चैनल और जी-प्रोटीन-युग्मित-रिसेप्टर सिग्नलिंग मिलीसेकंड से सेकंड के भीतर कार्य करते हैं, किनेज कैस्केड मिनटों में, और नाभिकीय रिसेप्टर जो जीन प्रतिलेखन को बदलते हैं, घंटों से दिनों में कार्य करते हैं।