आरएएस और छोटे जीटीपीएसेस

छोटे जीटीपीएसेस, जिनमें आरएएस प्रोटीन शामिल हैं, मोनोमेरिक ग्वानिन-न्यूक्लियोटाइड-बाइंडिंग प्रोटीन होते हैं जो इंट्रासेलुलर सिग्नलिंग में आणविक स्विच के रूप में कार्य करते हैं। वे एक सक्रिय जीटीपी-बाउंड अवस्था और एक निष्क्रिय जीडीपी-बाउंड अवस्था के बीच चक्रित होते हैं, और सक्रिय अवस्था में वे ऐसे प्रभावकों को संलग्न करते हैं जो प्रसार, वेसिकल ट्रैफिक और साइटोस्केलेटल गतिशीलता जैसी प्रक्रियाओं को संचालित करते हैं।

Definition

एक छोटा जीटीपीएज़ एक एकल-उपइकाई (~20-25 kDa) ग्वानिन-न्यूक्लियोटाइड-बाइंडिंग प्रोटीन है जो जीटीपी से बंधे होने पर संकेत देता है और जीटीपी के जीडीपी में हाइड्रोलिसिस द्वारा बंद हो जाता है, जिसमें इसकी न्यूक्लियोटाइड स्थिति सहायक नियामक प्रोटीन द्वारा निर्धारित की जाती है।

Scope

यह विषय जीटीपीएज़ स्विच चक्र, इसे नियंत्रित करने वाले नियामक (जीईएफ, जीएपी, और जीडीआई), रास सुपरफैमिली का कार्यात्मक शाखाओं में संगठन, और कैनोनिकल आरएएस प्रभावक मार्गों को शामिल करता है। यह छोटे जीटीपीएसेस को एक सिग्नलिंग तंत्र के रूप में मानता है; रोग संबंधी संघों का वर्णन केवल संदर्भ संदर्भ के रूप में किया गया है।

Core questions

• जीटीपीएज़ स्विच एक क्षणिक संकेत को नियंत्रित आउटपुट में कैसे परिवर्तित करता है?
• कौन से प्रोटीन न्यूक्लियोटाइड विनिमय और हाइड्रोलिसिस की दर को नियंत्रित करते हैं?
• रास सुपरफैमिली को कार्यात्मक शाखाओं में कैसे व्यवस्थित किया जाता है?

Key concepts

• जीटीपी/जीडीपी संरचनात्मक स्विच
• स्विच I और स्विच II क्षेत्र
• ग्वानिन-न्यूक्लियोटाइड एक्सचेंज कारक (जीईएफ)
• जीटीपीएज़-सक्रिय करने वाले प्रोटीन (जीएपी)
• ग्वानिन-न्यूक्लियोटाइड डिसोसिएशन इनहिबिटर (जीडीआई)
• रास सुपरफैमिली शाखाएं (रास, रो, राब, रैन, एआरएफ)
• प्रभावक जुड़ाव और संकेत प्रवर्धन

Mechanisms

छोटे जीटीपीएसेस बाइनरी स्विच के रूप में कार्य करते हैं। जीटीपी-बाउंड अवस्था में, स्विच I और स्विच II के रूप में ज्ञात दो लचीले क्षेत्र एक व्यवस्थित संरचना अपनाते हैं जो डाउनस्ट्रीम प्रभावकों के लिए बंधन सतह बनाता है; जीटीपी का जीडीपी में हाइड्रोलिसिस इन क्षेत्रों को शिथिल करता है और स्विच को बंद कर देता है (वेटर और विटिंगहोफर, 2001)। चूंकि आंतरिक विनिमय और हाइड्रोलिसिस धीमे होते हैं, चक्र को सहायक प्रोटीन द्वारा नियंत्रित किया जाता है: ग्वानिन-न्यूक्लियोटाइड एक्सचेंज कारक (जीईएफ) जीडीपी की रिहाई को बढ़ावा देते हैं ताकि जीटीपी लोड हो सके और स्विच को सक्रिय कर सके, जबकि जीटीपीएज़-सक्रिय करने वाले प्रोटीन (जीएपी) इसे निष्क्रिय करने के लिए हाइड्रोलिसिस को तेज करते हैं; ग्वानिन-न्यूक्लियोटाइड डिसोसिएशन इनहिबिटर (जीडीआई) कुछ जीटीपीएसेस को साइटोसोल में अलग करते हैं (बोस एट अल।, 2007)। रास सुपरफैमिली में कार्यात्मक शाखाएं शामिल हैं — रास, रो, राब, रैन, और एआरएफ — जो क्रमशः प्रसार सिग्नलिंग, साइटोस्केलेटल संगठन, वेसिकुलर परिवहन, और न्यूक्लियोसाइटोप्लाज्मिक और झिल्ली यातायात को नियंत्रित करती हैं (वेनरबर्ग एट अल।, 2005)।

Clinical relevance

आरएएस प्रोटीन ऑन्कोलॉजी में सबसे अधिक अध्ययन किए जाने वाले सिग्नलिंग अणुओं में से हैं क्योंकि सक्रिय करने वाले उत्परिवर्तन जो जीटीपी हाइड्रोलिसिस को बाधित करते हैं, स्विच को अपनी सक्रिय अवस्था में बंद कर देते हैं और प्रसार सिग्नलिंग को बनाए रखते हैं; यह जीव विज्ञान आरएएस-पाथवे-निर्देशित चिकित्सीय (डाउनवर्ड, 2003) में व्यापक शोध का आधार है। यह प्रविष्टि इस तंत्र को संदर्भ ज्ञान के रूप में वर्णित करती है और निदान या उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

Evidence & guidelines

यह विषय जीटीपीएज़ चक्र और सुपरफैमिली संगठन (वेटर और विटिंगहोफर, 2001; वेनरबर्ग एट अल।, 2005; बोस एट अल।, 2007) की संरचनात्मक और जैव रासायनिक समीक्षाओं पर आधारित है, न कि नैदानिक ​​अभ्यास दिशानिर्देशों पर।

History

आरएएस जीन को लगभग 1982 में रेट्रोवायरस और मानव ट्यूमर से बदलने वाले ऑन्कोजीन के रूप में पहचाना गया था, और जीटीपीएज़ फोल्ड के बाद के संरचनात्मक अध्ययनों और जीईएफ और जीएपी की खोज ने आणविक-स्विच मॉडल स्थापित किया जो अब रास सुपरफैमिली (वेटर और विटिंगहोफर, 2001; बोस एट अल।, 2007) में लागू होता है।

Key figures

• Alfred Wittinghofer
• Channing Der
• Johannes Bos
• Julian Downward

Seminal works

• vetter-2001
• bos-2007
• wennerberg-2005

Frequently asked questions

एक जीटीपीएज़ को आणविक स्विच क्यों कहा जाता है?

क्योंकि इसकी दो स्थिर अवस्थाएँ होती हैं — जीटीपी से बंधे होने पर सक्रिय और जीडीपी से बंधे होने पर निष्क्रिय — और इनके बीच टॉगल करने से डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग चालू या बंद हो जाती है।

जीईएफ और जीएपी क्या करते हैं?

जीईएफ जीटीपीएज़ को सक्रिय करने के लिए जीटीपी के लोडिंग को बढ़ावा देते हैं, और जीएपी इसे बंद करने के लिए जीटीपी हाइड्रोलिसिस को तेज करते हैं; साथ में वे निर्धारित करते हैं कि स्विच कितनी देर तक चालू रहता है।